萬眾矚目的C型肝炎新藥— SOVALDI® (Sofosbuvir)

在SOVALDI® (sofosbuvir)問世以前，人工合成的抗病毒劑利巴韋林(Ribavirin)合併干擾素使用，一直是C型肝炎的主流療法，但干擾素的使用經常伴隨類感冒症狀及精神方面異常等副作用，這種療法需時半年至一年，約有10〜15%的病患因副作用而無法完成治療^[1]；甚至可能還有更多患者因擔心副作用而不想接受治療。SOVALDI® (sofosbuvir)是第一個獲准上市的HCV聚合酶抑制劑，可直接阻斷HCV複製其RNA，不需併用干擾素也能治癒慢性C型肝炎，這對全球上億C肝患者而言，可說是如獲重生一般的新療法！

令人卻步的訂價

2013/12/06美國FDA核准SOVALDI合併Ribavirin使用於第2與第3型慢性C型肝炎，以及合併Ribavirin與干擾素治療第1與第4型慢性C型肝炎。SOVALDI是史上第一個不需併用干擾素也能治癒慢性C型肝炎的藥品，然而在即將上市之前，吉利德公布了SOVALDI單顆售價為1千美元、12周療程要價8萬4千美元之後，立即掀起軒然大波^[2]。

全美最大的藥物供給管理公司(Pharmacy Benefit Manager, PBM)快捷藥方(Express Scripts)向媒體表示將會從嚴限制對SOVALDI的給付^[3]，此言一出立即讓吉利德的股價跌了4%；但吉利德公司拒絕降價，同時於2014/01/17宣布SOVALDI®獲得歐盟批准上市。

除此之外，2013/11/22美國FDA批准強生公司(Johnson & Johnson)旗下楊森製藥(Janssen)的HCV蛋白酶抑制劑新藥OLYSIO®(Simeprevir)上市，與Ribavirin以及干擾素併用，治療第1型慢性C型肝炎。儘管美國FDA並未批准以OLYSIO併用SOVALDI治療第1型慢性C型肝炎，但是許多醫師在臨床試驗的期中報告發表之後^[4]，迫不及待地開立這項雞尾酒處方^[5]。12周療程的OLYSIO®要價66,360美元，併用SOVALDI治療12周($84,000)的總價高達15萬美元以上！這顯然不是每個人都能負擔得起，連各公私立醫療保險公司也是叫苦連天！2014/04/22吉利德公布第一季財報，SOVALDI賣出破紀錄的22.7億美元，比預期整整多出10億美元！分析師紛紛預測SOVALDI全年銷售有望突破100億美元！

國家不同，待遇不同?

2014年3月，三位美國民主黨眾議員聯名去函要求吉利德公司說明SOVALDI的訂價依據^[6]；快捷藥方公司也再度向媒體說明SOVALDI的不合理之處：如果全美三百多萬慢性C型肝炎的患者都用SOVALDI治療的話，費用將超過三百億美元，相當於全美一年全部處方藥的支出^[7]！但吉利德解釋：SOVALDI的突破性療效能讓患者免於肝硬化或併發肝癌，能省下包括肝臟移植等長期醫療費用；SOVALD®的定價是基於上市當地消費者的平均收入而決定，例如：12周的SOVALDI在英國要57,000美元，在德國是66,000美元^[8]，但在埃及只要900美元^[9]！但由於吉利德堅不降價，醫療保險公司與各州醫療補助計劃(Medicaid)一方面嚴格限制只有病情嚴重的C肝患者才能使用，一方面祈求類似的藥品能趕快上市，以迫使吉利德降價。

SOVALDI昂貴的價格有如天文數字，不僅醫療保險公司、各州Medicaid、公民團體抗議，就連WHO也擔心那些中低收入國家的眾多C肝患者，恐怕無法取得這些高貴的藥物。美國的藥價向來任藥廠自由訂定，而且法律規定，如果新藥的療效比舊藥更顯著，保險公司不能拒絕給付新藥；保險公司、Medicaid、藥物供給管理公司(PBM)等付費的一方雖能與藥廠議價折扣，但影響力不大，以致許多團體紛紛出面指責吉利德濫用權力。但吉利德仍不為所動，而SOVALDI的銷售更在第二季達到34.8億美元！

2014/09/15吉利德宣布授權7家印度仿制藥廠，生產SOVALDI的仿制藥及另一種實驗中C肝藥品；SOVALDI將以12周療程900美元的價格，銷往包括印度在內的91個開發中國家；但其中並不包括中國、巴西等C肝人口大國^[10]。其中的關鍵並非吉利德對低收入國家大發善心，而是印度法律規定，當國際大藥廠對印度當地銷售藥品的定價過高時，印度政府有權強制許可本土藥廠生產仿制藥在當地銷售，此舉等於讓原廠無利可圖。雖是因為印度法規不同，但此消息一出仍引來美國國內爭相撻伐，畢竟900美元跟84,000美元實在相差太多；而SOVALDI的高貴定價更在前三季累積了85.5億美元的營收，就連強生公司的OLYSIO在前三季也賣出了16.9 億美元。

因應SOVALDI的漫天喊價之多方制衡？

2014/10/10美國FDA核准吉利德一項複方新藥HARVONI® (ledipasvir/sofosbuvir)上市，用於治療第1型慢性C型肝炎。新的HARVONI單顆定價為1125美元、12周療程的費用是94,500美元，比12周的SOVALDI+OLYSIO要價150,360美元便宜許多。雖然美國FDA在2014/11/05也正式批准OLYSIO能與SOVALDI併用治療第1型慢性C型肝炎，但是在HARVONI上市之後，OLYSIO無可避免地將逐漸被邊緣化。就在SOVALDI獲得2014美國蓋倫獎之際，11月底法國衛生主管當局宣布，12周療程的SOVALDI在法國當地定價為41,000歐元，折合約51,000美元，是歐洲地區最低價；HARVONI在法國12周療程定價為48,000歐元，折合約60,000美元，也比美國當地定價便宜許多^[11]。

消息傳回美國不久，終於有人決定把吉利德告上法院！美國賓州東南地區交通局依據反壟斷法，控告吉利德貴得離譜的定價策略：即使吉利德有專利保護，也無權使人傾家蕩產才能獲得治療^[12]。截至提出告訴前，賓州東南地區交通局已經為雇員購買SOVALDI付出240萬美元。

吉利德目前是全美市值最高的生技股，拜SOVALDI所賜，吉利德股價在近半年內上漲了快一倍：自2014年4月的低點63.5美元，一路上漲到10月的最高點116.83美元才回檔。快捷藥方公司則是全美最大的藥物供給管理公司，在財星500大排名第20名(吉利德排名第250名)，當然也不是省油的燈。2014/12/19美國FDA批准亞培公司(AbbVie)的HCV雞尾酒複方藥VIEKIRA PAK上市，用於治療第1型慢性C型肝炎；12周療程的VIEKIRA PAK定價88,319美元，比HARVONI便宜12%。快捷藥方隨即在兩天後宣布，自2015/01/01起，對第1型慢性C型肝炎客戶不給付吉利德的藥品，並且不限病情提供VIEKIRA PAK給所有第1型C肝客戶^[13]；此舉讓吉利德股價立即重摔14.3%，並在兩個交易日內重挫逾17%！預期SOVALDI與VIEKIRA PAK在2015年全球各地仍有激烈的市場爭奪戰。

SOVALDI的特殊爭議之處在於，過去從未有藥廠將常見疾病的用藥，定價定得如此之高，另一方面也突顯了美國國內各界似乎不再坐視藥廠任意將新藥定於天價。尤其在歐巴馬健保實施後，加入醫療保險的美國人越來越多，也使得醫療保險公司與藥物供給管理公司的勢力與議價能力越來越大；在藥廠、醫療保險公司、藥物供給管理公司三方都想獲利的情況之下，未來是否會再出現如SOVALDI的天價爭議，絕對值得消費者關心。

 References
[1]楊宏志. (2013, Jan.). C型肝炎藥物治療. Retrieved from http://health.ntuh.gov.tw/health/new/6127.htm
[2]Silverman E. (2013, Nov. 11). Will The New Hepatitis C Drugs Trigger A Battle Over Cost? Retrieved from http://www.forbes.com/sites/edsilverman/2013/11/11/will-the-new-hepatitis-c-drugs-trigger-a-battle-over-cost/
[3]Armstrong D. (2013, Dec. 11). Express Scripts Pushes Price Competition for Gilead Drug. Retrieved from http://www.bloomberg.com/news/2013-12-10/express-scripts-pushes-price-competition-for-gilead-drug.html
[4]A SPECIAL MEETING REVIEW EDITION: Advances in the Treatment of Hepatitis C Virus Infection from The Liver Meeting 2013: The 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases. November 1-5, 2013. (2014). Gastroenterology & Hepatology, 10(1 Suppl 1), 1–19.
[5]Sovaldi/Olysio Combo Cures 94% of Those With Liver Disease. (2014, April 23). HEP NEWS. Retrieved from http://www.hepmag.com/articles/Olysio_Sovaldi_2501_25501.shtml
[6]Letter to Dr. John C. Martin, CEO, Gilead Sciences Inc. (2014, Mar. 20). Retrieved from http://democrats.energycommerce.house.gov/sites/default/files/documents/Martin-Gilead-Sciences-Hepatitis-C-Drug-Sovaldi-Pricing-2014-3-20.pdf
[7]Cortez M.F. (2014, April 8). Express Scripts Raises Pressure on Gilead for Drug Price. Retrieved from http://www.bloomberg.com/news/2014-04-08/express-scripts-raises-pressure-on-gilead-for-drug-price.html
[8]Appleby J. (2014, May 28). ‘National Dialogue’ Urged On Cost Of New Hepatitis C Drug. The Washington Post. Retrieved from http://www.washingtonpost.com/national/health-science/and8216national-dialogue-urged-on-cost-of-new-hepatitis-c-drug/2014/05/28/f437589a-e6a1-11e3-a70e-ea1863229397_story.html?
[9]Fick M, Hirschler B. (2014, Mar. 21). Gilead offers Egypt new hepatitis C drug at 99 percent discount. Retrieved from http://www.reuters.com/article/2014/03/21/us-hepatitis-egypt-gilead-sciences-idUSBREA2K1VF20140321
[10]Gokhale K. (2014, Sep. 15). Gilead Licenses Hepatitis Therapy in India Amid Price Criticism. Bloomberg. Retrieved from http://www.bloomberg.com/news/2014-09-15/gilead-licenses-sovaldi-to-mylan-others-for-developing-markets.html
[11]France pegs Gilead hepatitis C drug at “lowest price in Europe.” (2014, Nov. 20). Retrieved from http://www.reuters.com/article/2014/11/20/health-hepatitis-gilead-solvadi-idUSL6N0TA2TA20141120
[12]Boyle J. (2014, Dec. 10). SEPTA files class action against Hepatitis-C drugmaker for alleged price gouging. Pennsylvania Record. Retrieved from http://pennrecord.com/news/15269-septa-files-class-action-against-hepatitis-c-drugmaker-for-alleged-price-gouging
[13]Liss S. (2014, Dec. 21). Express Scripts to drop hepatitis C drug Sovaldi, offer competing Viekira Pak. Louis Post-Dispatch. Retrieved from http://www.stltoday.com/business/local/express-scripts-to-drop-hepatitis-c-drug-sovaldi-offer-competing/article_7363d48e-a79e-5bda-8198-3090c17876d5.html 

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C型肝炎

1970年代中期，研究人員發現約有30%的人在接受輸血之後，會發生急性肝炎；這種肝炎不同於當時已知的A型與B型肝炎，所以稱它是非A非B型肝炎。直到1989年，C型肝炎病毒(HCV)終於被分離出來，相關的檢驗也隨即開發用於血庫例行篩檢，從此人們不再因為輸血被傳染C型肝炎。但是，C型肝炎卻是所有肝炎中預後最差的：高達80%的急性C型肝炎病患會成為慢性肝炎，而其中的20%會逐漸惡化成肝硬化或併發肝癌。2014年世界衛生組織(WHO)的資料顯示^[2]，全球約有1.3〜1.5億人口罹患C型肝炎；美國約有320萬人，其中四分之一有肝硬化，而且每四位愛滋病患者就有一位合併慢性C型肝炎；根據2013年台大醫院的資料^[3]，台灣地區的慢性C型肝炎盛行率約3%；意即有超過60萬的國人罹患慢性C型肝炎！

C型肝炎病毒(HCV)

目前已知HCV有六種主要基因型，以第1至第4型最常見；最難治療的第1型在全球占46%，較易治療的第3型與第2型各占22%與13% ^[4]。由於C型肝炎的後果嚴重，早在HCV尚未被分離出來之前，醫界就嘗試以B型肝炎的藥物治療C型肝炎；其中效果最好的是干擾素(Interferon)。1989年，科學家發現人工合成的抗病毒劑利巴韋林(Ribavirin)對C型肝炎也有效；1998年美國批准Ribavirin合併干擾素使用於治療C型肝炎之後，這個處方一直是治療C型肝炎的主流。雖然Ribavirin合併干擾素對第2與第3型的治癒率可達80%，但是對第1型的治癒率僅有40% ^[5]。除此之外，Ribavirin與干擾素兩者都有很顯著的副作用；尤其是干擾素，超過50%的使用者會有發燒、頭痛、肌肉痠痛、疲倦等類感冒症狀；22〜31%的使用者會出現精神方面的異常，包括失眠、焦慮、情緒低落、甚至想自殺，此外還有許多其他副作用。然而，這種療法需時半年至一年，約有10〜15%的病患因副作用而無法完成治療^[3]；估計還有更多患者因擔心副作用而不想接受治療。

事實上，Ribavirin與干擾素的作用都不是直接針對HCV，效果當然不會太好；更因為全球慢性C型肝炎的病患中，最常見的就是難治的第1型，例如在美國有70%的患者是第1型，醫藥界多年來持續尋覓更好的解藥，直至2011年，能直接作用於HCV的藥品才終於問世。VICTRELIS® (boceprevir)與INCIVEK® (telaprevir)能直接抑制HCV的NS3/4A蛋白酶，阻斷HCV製造其必需的蛋白質，與傳統處方Ribavirin與干擾素併用，能將第1型慢性C型肝炎的治癒率提升至75%左右；即便藥物的副作用並未稍減，美國FDA還是很快地予以批准上市^[5]。然而，這類需併用干擾素的HCV蛋白酶抑制劑(Protease inhibitors)並未在市場上激起多少漣漪；萬眾期待的是當時已經進入人體試驗階段的HCV聚合酶抑制劑(Polymerase inhibitors)，因為這種口服新藥可直接阻斷HCV複製其RNA，不需併用干擾素也能治癒慢性C型肝炎！

2014諾貝爾最佳藥品獎 SOVALDI

第一個獲准上市的HCV聚合酶抑制劑就是SOVALDI® (sofosbuvir)；2013/12/06美國FDA核准SOVALDI合併Ribavirin使用於第2與第3型慢性C型肝炎，以及合併Ribavirin與干擾素治療第1與第4型慢性C型肝炎。SOVALDI是史上第一個不需併用干擾素也能治癒慢性C型肝炎的藥品；在臨床實驗中，第1與第2型慢性C型肝炎的治癒率高達九成；24周療程的SOVALDI+Ribavirin，對第3型也有八成的治癒率。然而在即將上市之前，吉利德公布了SOVALDI單顆售價為1千美元、12周療程要價8萬4千美元之後，立即讓全球各界一片譁然^[6]！

另一方面，2013/11/22美國FDA批准強生公司(Johnson & Johnson)旗下楊森製藥(Janssen)的HCV蛋白酶抑制劑新藥OLYSIO®(simeprevir)上市，與Ribavirin以及干擾素併用，治療第1型慢性C型肝炎。儘管以OLYSIO併用SOVALDI治療第1型慢性C型肝炎的臨床試驗尚未結束，美國FDA也還未批准這項合併用法，但是許多醫師在臨床試驗的期中報告發表之後^[7]，迫不及待地開立這項雞尾酒處方^[8]。但吉利德顯然並不滿意平白讓強生公司的OLYSIO分杯羹；2014/10/10美國FDA核准吉利德一項複方新藥HARVONI® (ledipasvir/sofosbuvir)上市，用於治療第1型慢性C型肝炎；Ledipasvir能抑制HCV重要的蛋白質NS5A，使HCV無法進行複製與組裝。在臨床實驗中，8周療程的HARVONI對第1型慢性C型肝炎的治癒率就高達94%，標準12周療程的HARVONI更有94〜99%的治癒率！新的HARVONI單顆定價為1125美元、12周療程的費用是94,500美元。

來勢洶洶的競爭對手─VIEKIRA PAK 

2014/12/19美國FDA批准亞培公司(AbbVie)的HCV雞尾酒複方藥VIEKIRA PAK上市，用於治療第1型慢性C型肝炎；部分病患需早晚併服Ribavirin，所以一天需服4或6錠藥丸，比一天一顆HARVONI要麻煩一些。在包括部分難治病患的臨床試驗中，12周療程的VIEKIRA PAK對第1型慢性C型肝炎有91〜100%治癒率，並獲准使用於合併有愛滋病、肝硬化、或曾接受肝臟移植的病患。

12周療程的VIEKIRA PAK定價88,319美元，比HARVONI便宜12%。然而亞培公司顯然更樂意給大客戶折讓，因為就在兩天後，每年經手9千萬美國人14億張處方箋、全美最大的藥物供給管理公司快捷藥方宣布，自2015/01/01起，對第1型慢性C型肝炎客戶不給付吉利德的藥品，並且不限病情提供VIEKIRA PAK給所有第1型C肝客戶^[9]。由於VIEKIRA PAK只准許使用於第1型慢性C型肝炎，市場估計吉利德的市占率與收益並不會因此大幅下跌；但可以預期SOVALDI與VIEKIRA PAK在2015年全球各地仍有激烈的市場爭奪戰。

 References:
[1] Prix Galien USA 2014 Award winners. (2014). Retrieved from http://www.prix-galien-usa.com/en/blog/iCp14aiI
[2] Hepatitis C. (2014, April). Retrieved from http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs164/en/
[3] 楊宏志. (2013, Jan.). C型肝炎藥物治療. Retrieved from http://health.ntuh.gov.tw/health/new/6127.htm
[4] Gower E, Estes C, Blach S, Razavi-Shearer K, Razavi H. (2014). Global epidemiology and genotype distribution of the hepatitis C virus infection. J Hepatol., 61, S45-S57.
[5] 美國FDA通過C型肝炎新藥boceprevir (Victrelis)及telaprevir (Incivek)之上市申請. (n.d.). Retrieved from http://www.hbmsp.sipa.gov.tw:9090/itri/tw/images/NewsList1000926_06.htm
[6] Silverman E. (2013, Nov. 11). Will The New Hepatitis C Drugs Trigger A Battle Over Cost? Forbes. Retrieved from http://www.forbes.com/sites/edsilverman/2013/11/11/will-the-new-hepatitis-c-drugs-trigger-a-battle-over-cost/
[7] A SPECIAL MEETING REVIEW EDITION: Advances in the Treatment of Hepatitis C Virus Infection from The Liver Meeting 2013: The 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases. November 1-5, 2013. (2014). Gastroenterology & Hepatology, 10(1 Suppl 1), 1–19.
[8] Sovaldi/Olysio Combo Cures 94% of Those With Liver Disease. (2014, April 23). HEP NEWS. Retrieved from http://www.hepmag.com/articles/Olysio_Sovaldi_2501_25501.shtml
[9] Liss S. (2014, Dec. 21). Express Scripts to drop hepatitis C drug Sovaldi, offer competing Viekira Pak. St. Louis Post-Dispatch. Retrieved from http://www.stltoday.com/business/local/express-scripts-to-drop-hepatitis-c-drug-sovaldi-offer-competing/article_7363d48e-a79e-5bda-8198-3090c17876d5.html

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全世界大約有3千9百萬人失明或近於眼盲，其中約80%的患者居住於低收入的國家；但令人驚訝的是，這當中絕大多數的患者其實是可以治療或預防的！他們生活在黑暗之中的原因，僅僅只是因為醫療資源的缺乏，或更令人心碎地，如這其中許多病人所說的：「他們不相信有人能為他們的眼疾做些什麼…」；巴斯陶若斯醫師說，其實他們大部分只需要一副眼鏡或是五分鐘的白內障手術就能重見光明！眼科醫師安德魯•巴斯陶若斯(Andrew Bastawrous)於2014年三月在TED發表的演講，至今已有超過92萬人次點閱，講稿被翻譯成30種不同的語言^[1]。

出生於英格蘭約克市的巴斯陶若斯醫師，父母是來自埃及；由於父親在埃及是骨科醫師，年少的他經常在約克市的學校放長假時，到埃及與其族人同住，因此他很早就了解如何與不同地域及文化的人們交流，也明白不是每個人都像自己一樣衣食無缺，還能上大學。小時候曾有段時間因看不清楚黑板上的板書而使成績退步，直到約12歲時被母親拖著去看視光師配眼鏡後，成績才開始突飛猛進；而戴上眼鏡當下眼前突然為之一亮的感動，令他在就讀里茲大學(University of Leeds)醫學院時，就決定未來要專攻眼科^[2]，隨後也在英格蘭完成眼科專科醫師訓練。

然而，在巴斯陶若斯醫師知道非洲有那麼多人只因為缺乏醫療資源而不得不在黑暗中生活之後，巴斯陶若斯醫師帶著妻子與1歲大的孩子到了肯亞偏遠的部落[^3]，也帶來了設備、資金、訓練了一個團隊，在整個東非大裂谷地區成立了一百多間眼科檢查站。他們帶著價值十幾萬美元眼科檢查儀器巡迴這一百多個檢查站，但是，他們卻無法攜帶這些精密的現代醫療儀器，深入每一個需要診療的村子，因為許多偏僻的村落不僅缺乏電力，甚至連一條路都沒有^[1]！

五百美元打造一座行動眼科診療室

許多人或許不知道，在台灣山地與離島，仍有許多村子或部落仰賴僅有的巡迴醫療小隊，定時來為他們看診並補充藥品；即使在這健保世界第一、醫療世界第二的蕞爾島國，醫療院所也非到處唾手可得。巴斯陶若斯醫師注意到，在缺乏醫療資源的肯亞以及撒哈拉沙漠以南地區，手機竟然比乾淨的水源更易取得；如果能改造智慧型手機成為眼科診斷儀器，就能主動出擊到每一個角落，找出每一個有眼疾需要進一步診治的患者。巴斯陶若斯醫師與夥伴開發出在智慧型手機上操作的專業級眼科檢查套件PEEK (Portable Eye Examination Kit)：包括免費應用程式Peek Lite，以及成本只要5美元的手機配件Peek Retina；他們在非洲與無國界醫師(Médecins Sans Frontières, MSF)以及國際防盲協會(International Agency for the Prevention of Blindness, IAPB)合作，只要稍做訓練，每位志工或衛生保健人員一周可完成1000人次的檢查！除了可以將檢查結果立即儲存上傳給眼科專科醫師判讀，也能用GPS資訊標示每一位需要治療的病患所在地^[1]。以往眼科檢查必備的眼底鏡、裂隙燈、視網膜眼底攝影機等儀器，不僅昂貴，也不適合頻頻搬動；現在這些總值約10萬英鎊(16萬美元)笨重脆弱的設備，只需要花500美元就可以取代：一台腳踏車、一部智慧型手機、PPEK、以及幫手機充電的太陽能板背包^[1]！

六十英鎊助人重見光明

在缺乏醫療資源的非洲偏遠地區，失明的原因並非是甚麼特殊的熱帶傳染病；最常見的是白內障，其次是糖尿病視網膜病變、青光眼、以及日漸絕跡的砂眼^[4]。非洲主要城市裡並不乏世界各地捐助成立的醫院，願意免費治療民眾的眼疾，問題是大多數需要進一步治療的患者，多處於醫院無法觸及的偏鄉，沒有人知道那裡有病患需要治療！有了PEEK的協助，志工或保健員可以騎著腳踏車到每一個部落，為村民進行視力、青光眼、白內障、視網膜等等檢查，並將結果傳送給城市裡的眼科專科醫師確認與診斷；如果有需要進一步診治的病患，醫院方面會安排時間與交通工具將患者接到醫院來治療。但由於資源的不足，兩眼皆患嚴重白內障的病人，都常只能進行一側的手術；巴斯陶若斯醫師解釋這權宜之計：與其讓五個人接受兩眼人工水晶體置換術，不如讓十位患者的單眼恢復光明^[4]。

歷時兩年多不斷地從田野實作經驗改善PEEK，巴斯陶若斯醫師與夥伴在2014年底發表了研究論文，比較業界標準的視網膜眼底攝影機與PEEK所拍得的300位患者的眼底攝影結果，經多位眼科專家獨立評比後，認為所得影像無法分出高下^[5]！據巴斯陶若斯醫師表示，已經有來自180個國家的4000個護眼團體表達希望使用PEEK的意願^[4]！巴斯陶若斯醫師已經到肯亞三年多了，至今仍與夥伴在非洲為當地人能重見光明而努力；他提到讓自己甘於留在非洲的動力，正是來自病患重見光明之後的喜悅：第一次親眼見到可愛孫子的老爺爺、失明20幾年後再次見到兒子相擁而泣的老奶奶…。巴斯陶若斯醫師與夥伴成立的非營利組織PEEK VISION，在群眾募資網站INDIEGOGO的首輪募款，已經在2015年元月順利募得所需資金的157%；目前Peek Retina正等待歐盟與美國FDA審查，預計在2015年10月可以開始出貨至美國以外的地區^[6]。不過PEEK VISION在INDIEGOGO的募款活動仍在持續進行當中，任何人可以70英鎊(含運費)價格訂一套Peek Retina自己使用，也可以60英鎊(約2821元台幣)捐助一套Peek Retina給PEEK VISION與國際防盲協會(IAPB)；後者是全球護眼非政府組織的聯盟。或者，將PEEK的故事分享給三位好朋友，這樣都可以幫助巴斯陶若斯醫師讓更多失明或近於眼盲的病患重見光明^[6]！

PEEK VISION：http://www.peekvision.org/
PEEK在INDIEGOGO：https://www.indiegogo.com/projects/peek-retina-help-fight-avoidable-blindness#home

References：
[1].Bastawrous A. (Mar., 2014). Get your next eye exam on a smartphone. Retrieved from https://www.ted.com/talks/andrew_bastawrous_get_your_next_eye_exam_on_a_smartphone
[2].Who is Andrew Bastawrous? (Mar. 9, 2014). Retrieved from https://www.mazdarebels.com/en-gb/content/who-is-andrew-bastawrous/
[3].Pankida M. (July 5, 2014). Andrew Bastawrous’s Visionary App. Retrieved from http://www.ozy.com/rising-stars-and-provocateurs/andrew-bastawrouss-visionary-app/4879
[4].Eng K. (Dec. 19, 2014). Eye phone: How a TED Fellow’s new app could help restore sight to millions. Retrieved from http://blog.ted.com/how-a-ted-fellows-new-app-could-help-restore-sight-to-millions/
[5].Giardini ME, Livingstone IA, Jordan S, et al. (2014). A smartphone based ophthalmoscope. Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc., 2014, 2177-80.
[6].Peek Retina: Help Fight Avoidable Blindness. (n.d.). Retrieved from https://www.indiegogo.com/projects/peek-retina-help-fight-avoidable-blindness#home

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曾被權威Nature雜誌選為2013年度科學突破之最的癌症免疫療法，第一個是在2011/03/25通過美國FDA審查上市的，美國必治妥施貴寶公司的YERVOY^®(ipilimumab)，獲准使用於無法手術或已經轉移的黑色素瘤病人。第二是小野製藥(Ono Pharmaceutical)的OPDIVO^®(nivolumab)， 於2014/07/04在日本獲得全球第一張生產與銷售藥證，准許用於無法以切除治療的黑色素瘤患者。

YERVOY^®(ipilimumab)是CTLA-4 (Cytotoxic T-lymphocyte Antigen 4)抑制劑，OPDIVO^®(nivolumab)則是 PD-1 (Programmed cell death-1)抑制劑，兩者都是作用在患者體內T淋巴球表面特定接受器的單株抗體，使得T淋巴球不會被癌細胞蒙蔽而能持續獵殺癌細胞。但是小野製藥的全球合作夥伴必治妥施貴寶，卻未能在美國領到第一個PD-1抑制劑上市許可；在美國第一個上市的PD-1抑制劑是美國默克藥廠（Merck, MRK-US）(Merck，在台灣為MSD默沙東藥廠)的KEYTRUDA^®(pembrolizumab)，於2014/09/04通過美國FDA審查^[1]，用於已接受過YERVOY^® (ipilimumab)或BRAF抑制劑(vemurafenib、dabrafenib )治療但無效的黑色素瘤患者。YERVOY^®(ipilimumab) 、OPDIVO^®(nivolumab) 、KEYTRUDA^®(pembrolizumab)三者同屬於全新的藥品類別：免疫檢查站抑制劑(immune checkpoint inhibitors)。

PD-1抑制劑藥效顯著，藥價易漲難跌！

不過OPDIVO^®(nivolumab)在美國上市的時間也沒有落後太多；2014/12/22美國FDA批准OPDIVO^®(nivolumab)上市，比預定通過審查的時間足足提早了三個月；准許使用的適應症則是與KEYTRUDA^®(pembrolizumab)完全相同^[2]。黑色素瘤(melanoma)是美國最常見的癌症之一，排名在乳癌、前列腺癌、肺癌、結直腸癌、膀胱癌之後^[3]，每年新增病例約占美國新癌症患者的5%；估計2014年全美有76,100位黑色素瘤新病患，以及9,710人死於黑色素瘤；2015年則約有73,870新病患，以及9,940人死於黑色素瘤。

根據2011年的盛行率統計，全美約有96萬人罹患黑色素瘤，其中4%屬於預後最差的已轉移病例，5年存活率只有16.1%。2011〜2014年美國FDA通過七項黑色素瘤新藥的上市申請，其中六種是使用於無法手術切除或已轉移的嚴重黑色素瘤病患(2011：ipilimumab、vemurafenib；2013：dabrafenib、trametinib；2014：pembrolizumab、nivolumab)；這當中就包含了目前全球僅上市的三種免疫檢查站抑制劑。除了YERVOY^®(ipilimumab)每三個星期注射一次、一個療程總共注射四次的訂價約12萬美元之外，KEYTRUDA^®(pembrolizumab)與OPDIVO^®(nivolumab)的訂價無巧不巧都是一個月12500美元(一年15萬美元)！然而，全球製藥巨擘之間的PD-1抑制劑競賽，現在才剛剛開始！

全能的抗癌藥PD-1抑制劑

癌症免疫療法的特色，在於增強患者本身的免疫T細胞獵殺癌細胞的能力；換句話說，這種PD-1抑制劑所能治療的癌症種類，遠不止於黑色素瘤一項。目前在全球進行的OPDIVO^®(nivolumab)臨床試驗，治療目標包括非小細胞型肺癌、腎細胞癌、頭頸癌、神經膠質母細胞瘤、非何杰金氏淋巴瘤、胃癌、結直腸癌、白血病等等，有單獨使用OPDIVO^®(nivolumab)、也有併用其他治療方法的，林林總總數十項臨床試驗。KEYTRUDA^®(pembrolizumab)的全球臨床試驗計畫也不惶多讓；除了與OPDIVO^®(nivolumab)目標相同的前述幾種癌症，KEYTRUDA^®(pembrolizumab)的臨床試驗計畫還包括了膀胱癌、乳癌、多發性骨髓瘤、胰臟癌、前列腺癌、賁門腺癌、T細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、胸腺癌等眾多標的。

但是對這些生產抗癌藥的國際大藥廠而言，哪一項才是他們的最愛？根據最近一次的全球性癌症調查報告，全世界最常見的癌症是肺癌，估計2012年度新增肺癌病例達180萬人，死亡人數亦高達160萬人^[4]！單就美國而言，肺癌雖然不是發生率最高的癌症，卻是死亡人數最多的；估計全美因肺癌死亡人數每年近16萬人，相當於癌症死亡率第二名到第五名的死亡人數總和^[3]！

所向披靡！連死神肺癌也低頭！

由於治療選擇的明顯差異，肺癌的種類一般先區分為小細胞肺癌(10〜15%)與非小細胞性肺癌(85〜90%)；後者包括肺腺癌(40%)、鱗狀細胞肺癌(25〜30%)、大細胞肺癌(10〜15%)等等^[5]。雖然OPDIVO®(nivolumab)在美國本土的上市時間落後給KEYTRUDA^®(pembrolizumab)，但是卻在拓展適應症的臨床試驗與申請登記方面拔得頭籌，而且還是兵家必爭之地的肺癌！

第二期臨床試驗(CheckMate-063)中，接受OPDIVO^®(nivolumab)做為第三線治療的117位嚴重鱗狀細胞肺癌患者，一年存活率達到41%，比過去接受第三線化學治療的一年存活率只有5.5〜18%明顯高出許多。第三期臨床試驗(CheckMate-017)，272位已接受過化學治療但無效或已轉移的非小細胞性肺癌患者，隨機分配接受OPDIVO^®(nivolumab)或Docetaxel(在台灣的商品名是剋癌易，俗稱歐洲紫杉醇，可用於非小細胞性肺癌的第二線或第三線化學治療)；試驗中接受OPDIVO^®(nivolumab)的患者平均多存活了3.2個月，由於療效顯著使得這臨床試驗提早結束。數據於2014年12月底出爐後，必治妥施貴寶隨即宣布已向美國FDA申請增修OPDIVO^®(nivolumab)治療非小細胞性肺癌的適應症，美國FDA也已給出明確的日期，最遲於2015/06/22會做出決定。

出乎意料之外的是，美國FDA再次針對OPDIVO^®(nivolumab)送出大禮：2015/03/04美國FDA宣布，准許美國OPDIVO^®(nivolumab)使用於化學治療無效或復發的鱗狀細胞肺癌，比預定時間又足足提早了三個多月^[6]；據說美國FDA從收件到通過審查只用了四天！

一年330億美元的大海嘯！誰將站在浪頭上？

第二期臨床試驗(CheckMate-063)中接受OPDIVO^®(nivolumab)的患者，有12%因藥物副作用而需停藥；出現嚴重(Grade 3/4)藥物副作用的比例約17%，其中最常見的是疲倦(4.3%)、肺發炎(3.4%)、腹瀉(2.6%)。相較於傳統第二線、第三線化學治療的毒性與副作用惡名昭彰，由於PD-1抑制劑的藥物副作用和緩、藥效全能，花旗集團（CitiGroup, C-US）(Citigroup) 早在2013年就看好所有免疫檢查站抑制劑的銷售數字，未來可達每年240億美元，並指出癌症免疫療法將在十年內取代60%的抗癌治療^[7]。

然而在OPDIVO^®(nivolumab)獲准使用於肺癌之後，MorningStar最新分析報告預測，免疫檢查站抑制劑的市場將在2022年之前達到每年330億美元^[8]；受益於第一個獲准使用於肺癌，必治妥施貴寶的OPDIVO^®(nivolumab)將佔有37%的市場，超過每年100億美元！美國默克預計在2015年中才會送件申請，擴增KEYTRUDA^®(pembrolizumab)的適應症用於非小細胞性肺癌；估計至少將落後OPDIVO^®(nivolumab)半年，反映在未來的市佔率預估是26%。但也有分析師持不同的看法；以KEYTRUDA^®(pembrolizumab)的臨床試驗計劃來看，未來准予使用KEYTRUDA^®(pembrolizumab)的適應症應該比OPDIVO^®(nivolumab)更多更寬，誰是市場龍頭還很難說。

至於同類藥的第三、第四名：羅氏大藥廠(Roche)的MPDL3280A與阿斯特捷利康製藥(AstraZeneca)的MEDI4736，目前皆未完成第三期臨床試驗，最快也要在2016年後才可能上市；未來的市佔率可能是21%以及16%。基於先上市先贏，除了第一波的必治妥施貴寶、美國默克，以及第二波的羅氏、阿斯特捷利康，後續上市的其他PD-1抑制劑預期將很難再瓜分前浪的市場。

References:

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[8]. Staton T. (Mar. 4, 2015). The PD-1 wave? Report says it’s a $33B tsunami, with BMS surfing for first place. Retrieved from http://www.fiercepharmamarketing.com/story/pd-1-wave-report-says-its-33b-tsunami-bms-surfing-first-place/2015-03-04

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在非洲盧安達實地進行的96人臨床試驗，以目前醫院檢驗室使用的酵素免疫測定法(Enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)為比較基準，結果顯示便宜的手持檢驗裝置，敏感性達到92〜100%，專一性也有79〜100%，已經符合實際使用需要的水準。

愛滋病與梅毒都是性傳染病，而且兩者之間有相當高的關聯性。全球所有的愛滋病患者，70%集中於撒哈拉沙漠以南的非洲地區;在這個地區，每年有37萬的新生兒帶著愛滋病毒誕生，如果得不到及時的治療，超過半數以上的愛滋寶寶會在兩歲前死亡^[3]！預防之道是對當地所有懷孕婦女進行例行性的愛滋病篩檢，並對愛滋媽媽加以治療；如此可將媽媽把愛滋病毒垂直傳染給寶寶的機率，從35%降低至5%以下^[3]！

全球感染梅毒的患者當中約有1百萬人是孕婦，大多數亦集中於撒哈拉沙漠以南地區。除了第三期梅毒之外，未治療的第一期與第二期梅毒孕婦，將梅毒垂直傳染給胎兒的機率高達60〜80%，尤其是在懷孕的後半階段^[4]；感染先天性(胎傳性)梅毒的胎兒預後甚差：25.6%是死產或流產、12.3%死於出生後一個月內、另外15.5%有先天性疾病或缺陷^[5]。但是如果能在懷孕期間診斷出梅毒並施以治療，99%的孕婦與胎兒都能成功治癒^[4]！在醫療資源極度缺乏的貧困或偏遠地區，愛滋病與梅毒是母嬰健康的重要課題；正因為預防篩檢與及早治療的效果極佳，消除先天性(胎傳性)愛滋病與梅毒也是全球公衛專家努力的首要目標之一。

愛滋病篩檢所檢驗的是血液中的愛滋病病毒抗體；而梅毒檢驗一般分為兩步驟：先以敏感性高且較便宜的非螺旋體檢驗法(Nontreponemal test，例如VDRL、RPR)篩檢非特定性抗體，再以專一性較高的螺旋體檢驗法(Treponemal test，例如FTA-ABS、TPHA、TPPA)檢測梅毒特定性抗原或抗體來確定診斷；後者專一性較高，但無法區分梅毒是活動性或陳舊性感染，故需以非特定性抗體檢驗作為第一線篩檢，以及治療期間的追蹤檢查。這組哥倫比亞大學的團隊是由副教授Samuel K. Sia所領導；在一次訪談中^[6]，Sia副教授提到他從2002年就開始研究，如何在微流體晶片(Microfluidic chip)上忠實重現酵素免疫測定法(ELISA)的檢驗過程。

Sia團隊在2011年首度發表了可同時檢驗愛滋病與梅毒微流體晶片mChip (mobile microfluidic chip for immunoassay on protein markers)以及自行組裝的判讀機器^[7]；2013年再次發表一部能全自動進行mChip檢驗與判讀的手持裝置，以一顆9v乾電池為動力，並配備GSM/GPRS通訊技術，可將檢驗結果傳輸至電子信箱或行動電話^[8]。此次2015年的報告有兩項創新：一是以按壓橡膠球產生的吸力啟動檢驗，完全不需電力；二是以標準3.5mm耳機插頭連結智慧型手機，各種作業系統都適用。舉例來說，一部第四代的iPod Touch可進行41次的檢驗，相信若使用最新型的iPhone 6或其他手機應該可以做更多例^[9]。

對居住在缺乏醫療資源的貧困或偏遠地區的孕婦而言，如果有機會接受愛滋病與梅毒產前篩檢，主要還是依靠驗孕棒之類的快速DIY檢驗。這類快速DIY檢驗的優點是快速、便宜、容易運送儲存、操作簡單、接受度高；缺點則是敏感性較低且差異幅度大，因為檢驗的準確性與操作的熟練程度直接相關，操作不正確能導致錯誤的檢驗結果。

微流體晶片mChip檢驗有相同的快速、便宜、接受度高等優點；受檢者能在同一次門診就得知結果，而且檢驗的敏感性更高；更因不需人為判讀，檢驗的準確性不會因人而異。與標準實驗室使用的酵素免疫測定法(ELISA)比較，酵素免疫測定法不僅設備較昂貴，也需要專業技術人員來操作；每一項檢驗的耗材成本約需2.5〜8.5美元，時間約需2小時，還需要由醫療人員抽血送檢。

相較之下，這種手持裝置只要30分鐘的訓練就能學會操作，每次檢驗的耗材成本只有1.44美元^[1]，檢驗時間更只要15分鐘，而且只需要在指尖扎針擠出一滴血(1 µl)就足夠檢驗！做為第一線篩檢愛滋病與梅毒使用，新的手持檢驗裝置在各方面可以說是完勝！mChip是全球第一個能同時檢驗愛滋病毒抗體、以及非特定性與特定性梅毒抗體的微流體晶片，雖然目前還無法進行定量檢查(Quantitative test) ，故無法在接受治療後使用於確認/追蹤治療效果；但根據Sia副教授表示^[6]，定量檢查或檢驗其他項目的技術已經具備，相信不久這個掌心上的實驗室，將可在特定地區大幅取代傳統的酵素免疫測定法(ELISA)檢查。

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然而，吉利德對2015全年營收僅保守地預估為260〜270億美元；市場分析師與觀察家猜測，為了與亞培公司(AbbVie)的C肝新藥VIEKIRA PAK爭奪市場，SOVALDI與HARVONI對醫療保險公司或藥物供給管理公司的讓價大約是30%〜40%，或甚至更高^[2]。

一個療程要價八、九萬美元的SOVALDI與HARVONI，儘管折扣高達30%〜40%，還是非常昂貴！過去從未有藥廠將常見疾病的用藥，定價定得如此之高，而且慢性C型肝炎既不是癌症或重大傷病、也不是罕見疾病，多數個人醫療險應該都沒有給付！SOVALDI與HARVONI的訂價爭議仍在市場上震盪不已，各界紛紛猜測會不會有其他藥廠跟進；其中最常被提及的，就是預定於2015年第三季上市的降血脂新藥：PCSK9抑制劑Alirocumab與Evolocumab。

心臟疾病與腦血管疾病，是台灣地區除了癌症之外最常見的死亡原因，而血中的膽固醇過高，則會直接提高心臟疾病與中風的機率；尤其是壞膽固醇低密度脂蛋白(Low density lipoprotein cholesterol, LDL-C, “Bad cholesterol”)。根據WHO的資料，缺血性心臟病中有1/3是因為血中的膽固醇過高所引起^[3]；全球每年死於心臟病、中風等等心血管疾病的人數已超過1700萬人，預計到2030年將提高到每年2300萬人以上^[4]。

高血脂的原因很多，其中一小部分是屬於遺傳疾病：家族性高膽固醇血症(Familial hypercholesterolemia, FH)是一種體染色體顯性遺傳疾病，基因變異最常見於低密度脂蛋白受體(Low density lipoprotein receptor, LDLR)的基因，其次是脂蛋白元B100 (Apolipoprotein B100, APOB)的基因。2003年法國的研究學者報告，兩個各別患有家族性高膽固醇血症的家族，患者身上都沒有任何LDLR或APOB的基因異常，但是在PCSK9基因上發現突變^[5]；基於這個重大發現，後續研究發掘出PCSK9蛋白質調控膽固醇代謝的機制。

正常情況下，肝細胞表面的LDLR與血中的LDL-C結合後，一起進入肝細胞中代謝，LDL-C被清除之後，LDLR會被回收，再回到肝細胞外表面；血中膽固醇濃度高低，與肝細胞表面的LDLR數量有直接關係，LDLR越多，血中LDL-C越低。PCSK9蛋白質能在細胞外與LDLR結合，使LDLR與LDL-C進入肝細胞後被一起分解，藉此維持LDLR的數量平衡。PCSK9基因突變後，基因本身或其產物的活性異常增加，造成肝細胞外表面的LDLR數目顯著減少，因而使血中的LDL-C大增。

此後陸續有許多報告發表PCSK9活性異常增加的基因突變(gain-of-function mutations)，確認PCSK9基因突變也是家族性高膽固醇血症的成因之一。LDLR基因變異的發生率約1/500，APOB或PCSK9基因異常的發生率各約1/2500^[6]；以此推估，台灣地區約有六、七萬人屬於家族性高膽固醇血症的患者，但大多數並未得到正確基因診斷

有趣的是2005年時，美國的學者在某些血中LDL-C濃度長期偏低的研究對象身上，發現特定的PCSK9基因異常^[7]，這種使PCSK9基因本身或其產物活性降低的基因突變(loss-of-function mutations)，能導致肝細胞外表面的LDLR數目增加，進而使血中LDL-C濃度降低。這位任職於德克薩斯大學達拉斯西南醫學中心的學者，在2006年於著名的新英格蘭醫學雜誌(NEJM)發表了更大規模的檢測研究結果：3363位非裔美國人當中有2.6%帶有PCSK9基因異常，他們的血中LDL-C濃度平均降低了28%，罹患冠狀動脈心臟病的風險機率下降了88%；9524位白種美國人中有3.2%帶有PCSK9基因異常，血中LDL-C濃度平均降低了15%，罹患冠狀動脈心臟病的風險機率則是下降了47%^[8]。

這篇報告無疑讓生技製藥產業看見了全新的方向：只要抑制PCSK9就能降低LDL-C、成功治療高血脂！業界主導的研究，嘗試過各種不同方法，去抑制PCSK9的基因表現或其產物的正常功能；其中進展最快的是針對PCSK9蛋白質的單株抗體(Monoclonal antibody, mAb)：美國安進（Amgen, AMGN-US）開發的Evolocumab、以及法國賽諾菲藥廠(Sanofi)與美國雷傑納隆藥廠(Regeneron)合作開發的Alirocumab，目前已完成大多數的第三期臨床試驗，並已送交美國FDA審查。

當前降血脂的第一線用藥是他汀類(Statins)藥物，例如著名的暢銷藥Lipitor^®立普妥^®、Crestor ^®冠脂妥^®等等；Statins可抑制肝臟合成膽固醇、增加LDLR的數量與活性，有效降低血中的壞膽固醇LDL-C與總膽固醇；Statins已被證實能有效降低心血管疾病的發生率與死亡率。但根據統計，只有不到半數的Statins服用者能達到降低LDL-C的目標值，Statins對家族性高膽固醇血症患者的效果也較差；除此之外，雖然嚴重的副作用不常見，但是粗略估計有5〜10%的Statins服用者會出現耐受性問題而必須停藥。

Alirocumab與Evolocumab是利用人類基因重組的單株抗體(Monoclonal antibody, mAb)，能在細胞外與PCSK9蛋白質結合，使PCSK9蛋白質無法再與低密度脂蛋白受體(LDLR)結合，LDLR與血中的LDL-C結合進入肝細胞代謝後，就不會被一起分解，能再回到肝細胞外表面；藉此提升肝細胞外表面的LDLR數量，清除更多LDL，降低血中的壞膽固醇。已公布的第三期臨床試驗結果顯示，每兩周一次皮下注射Alirocumab 75mg，能在24周後將LDL-C降低一半；每二周一次皮下注射Evolocumab 140mg或每四周一次皮下注射Evolocumab 420mg，也有類似的明顯效果。

雖然Alirocumab與Evolocumab在其臨床試驗當中，發生副作用的比例與安慰劑相當，然而長期使用下的有效性與安全性目前還沒有累積足夠資料；另一方面，縱使這類PCSK9抑制劑能顯著降低血中的LDL，但是否也能同樣大幅度地降低心血管疾病的發生率與死亡率，目前亦無法得知。從臨床試驗的設計看來，除了家族性高膽固醇血症患者之外，PCSK9抑制劑應該不會取代第一線用藥的Statins；但可以肯定的是，單株抗體的研發與製造成本，絕對會直接反映在售價上！

在競逐PCSK9抑制劑第一個上市的比賽過程中，原本安進的Evolocumab一直居於領先地位，甚至第一個送件至美國FDA審查，預定於2015/08/27可以拿到藥證；沒想到賽諾菲(Sanofi)和雷傑納隆(Regeneron)自願付出6740萬美元給美國FDA^[9]，將Alirocumab的審查期間從10個月縮短為6個月，有望在2015/07/24獲得第一張PCSK9抑制劑藥證。第三名的競爭者是輝瑞（Pfizer, PFE-US）開發的Bococizumab，預計在2017年才會上市；此外尚有許多其他同類產品正在進行臨床試驗，看來應不至於成為任何一方獨大的市場局面。市場預期這類PCSK9抑制劑的藥價大約會是每年4000〜5000美元^[9]，每年銷售營收大概是20〜30億美元；但是在公司尚未正式公布訂價之前，一切還是未定數。會不會出現像SOVALDI與HARVONI令人跌破眼鏡的天價？！就讓大家拭目以待吧！

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iHealth Align：2015 CES Best of Innovation

2014年6月通過美國FDA審查並上市的iHealth Align – Gluco-Monitoring System BG1，是目前全球最小最輕薄的血糖機^[2]，體積只有0.6 x 1.3 x 2.0英吋(約1.5 x 3.3 x 5.0公分)，重量更只有10.4盎司(約295公克)；除了在指頭扎針並將血擠到試紙上的過程相同之外，iHealth Align與眾不同地使用一個標準3.5mm耳機插頭，連接iOS或Android手機，就能在手機上即時判讀血糖指數，並且能記錄、儲存、上傳、分享血糖紀錄，也能在應用程式內管理血糖機試紙與採血針的存量。與傳統血糖機比較，iHealth Align直接在智慧型手機上操作所有功能，紀錄糖尿病日誌更方便，也不必擔心資料遺失；與其他依賴智慧型手機判讀的血糖機比較，iHealth Align同時適用iOS與Android系統手機，並且更輕薄短小、更適合隨身攜帶使用。iHealth Lab, Inc.是2010年註冊在美國舊金山的新創公司，產品包括藍芽電子血壓機、WIFI體重機、藍芽體脂體重機、藍芽動脈血氧飽和度計、以及另一款無線藍芽血糖機，幾乎都是輕薄式設計，外觀看起來還相當流線時尚，不禁令人讚嘆這公司真是創意無限。

儘管位於矽谷的辦公室只有一位中國員工，但iHealth可是百分之百的陸資企業：母公司是位於天津的九安醫療(Andon Health) ^[3]。成立於1995年的九安醫療，以代工電子血壓計為主業，全盛時期在歐洲電子血壓計銷售量排名第一，年營業額達3億人民幣。2011年iHealth推出與iPhone相容的智慧型血壓計iHealth Blood Pressure Dock，在全美蘋果（Apple, AAPL-US）商店銷售，其專屬應用程式也在App Store上架，成為蘋果在醫療健康領域的全球第一位合作夥伴。2014年小米投資2500萬美元取得iHealth的20%股份，並隨即在9月於中國推出小米/紅米手機版本的iHealth智能血壓計，外型以及功能與iPhone版的如出一轍。根據國際糖尿病聯盟(International Diabetes Federation, IDF)的數據，2014年全球有3.87億人罹患糖尿病，並預估2035年時將增至5.92億；2014年中國的糖尿病患者約9629萬人，到2035年時預期將達到1.43億人。全球近10%的人口罹患糖尿病雖然不是好消息，卻能解釋各產業對持續成長的醫療支出充滿期待，更不用說幾乎每個家庭都需要一台血壓計。

D-Shirt S (Digital Shirt Smoozi):2015 CES Innovation Awards ^_[4]

外觀上與一般短袖運動上衣沒甚麼兩樣，甚至也能丟進洗衣機去洗^[5]，但D-Shirt裡面可是大有學問。成立於2008年的法國公司Cityzen Sciences，將感應器直接置入D-Shirt衣料中，使運動員在跑步或騎乘自行車時，能自動將心跳、體溫、GPS、速度、加速度等記錄，以藍芽無線傳輸至智慧型手機以及雲端資料庫上；不但可以及時掌握運動員的生理狀況，更可以配合時間、路線、地形、氣候等數據，分析運動員的表現。

D-Shirt的優勢在於不需把額外的感應器戴在手上、脖子上、或貼在身上，而是像一般T-shirt直接穿上，適用於各種運動或休閒活動；除了對運動員訓練非常有幫助之外，也能隨時監測使用者的生理狀況與所在位置，提高戶外運動的安全，甚至是老年人或失智症患者也相當適用。Cityzen Sciences的Smart Sensing技術來自隸屬法國原子能署的電子暨資訊技術實驗室(Laboratoire d’Electronique des Technologies de l’Information, LETI)，是國家級的研究單位，也是歐洲主要的電子應用研究中心之一。據稱Cityzen Sciences正在研究如何以Smart Sensing技術即時監測飛行員與機師的生理與精神狀況，提升飛航安全；未來也可以應用在其他交通工具，避免疲勞駕駛造成意外。2014年底，日本著名運動用品商亞瑟士(Asics)與Cityzen Sciences簽約成為合作夥伴，將於2015年推出類似D-Shirt的跑步運動上衣；消費者將可以在專屬應用程式My Asics存取自己的各項資料與紀錄^[6]。期待將來Smart Sensing技術也能應用在潛水衣上，讓潛水或泳渡日月潭等水上運動變得更安全。

QardioCore：2015 CES Innovation Awards ^[4]

做過心電圖檢查嗎?首先要到醫院的檢查室平躺，讓技術員剔除胸部毛髮，塗上冰冰黏黏的凝膠或是貼片，再夾上一大把五顏六色的電線，身體不小心動了還得重做。聽過24小時心電圖檢查嗎？對於陣發性(偶發性)心律不整的診斷，需請病患到醫院在胸前貼上心電圖貼片與電線，並連續24小時揹著一台不算輕的記錄器在身上，然後再回醫院交還機器；技術員得在電腦上將紀錄器裡的資料轉換成可讓醫師目視讀取的心電圖，然後醫師才能打報告。若曾經歷過這些就能明白QardioCore的美好：不必剃毛、不用黏黏的凝膠或貼片、不用整天揹著記錄器、可以自由活動、QardioCore甚至還防水防汗^[7]！QardioCore是一種個人化無線心電圖紀錄器，X造型符合人體工學，利用一條鬆緊帶就可以固定在胸骨劍突交接處，穿脫方便；持續記錄心電圖，並以藍芽即時傳輸至iOS或Android手機，以及雲端資料庫，讓使用者、家人、醫師都能隨時讀取監測。

Qardio, Inc.成立於2012年美國舊金山^[8]，現任CEO也是發起人之一的Marco Peluso曾於倫敦金融業服務達14年，包括在投資銀行JP Morgan負責電子資訊業投資交易以及擔任數十億美元對沖基金的經理人；2011年與父親通電話時，其父發生中風，半年內逐漸惡化至無法自由行動，遂使Marco Peluso轉至健康醫療產業^[9]。另一位發起人Rosario Iannella在IT產業包括Oracle擔任Principal Solution Architect有14年經驗；這兩位發起人都是義大利人。QardioCore適用於陣發性(偶發性)心律不整的診斷，以及固定服藥的心律不整患者做監測用途；能幫助就醫、診斷、服藥、追蹤變得更輕鬆有效率；配合手機的GPS功能，可以讓家人與醫療小組隨時掌握使用者的位置，如有急病發作便可以在第一時間到位救援。除了心電圖之外，QardioCore也能記錄體溫、呼吸速率、活力表現等等。目前正等待美國FDA審查，預計在2015年第一季上市；預定售價449美元大概是醫院用傳統機型的零頭。

TempTraq：Best Health Gadget, The Best of CES 2015, PC Magazine ^_[10]

TempTraq是全球第一款藍芽軟式貼片溫度計，製造商Blue Spark Technologies選擇於2015 CES發表，讓TempTraq首次亮相便成功吸引全球目光^[11]。TempTraq只有一張名片大小，有彈性可彎曲，貼在寶寶的腋下，按下啟動就可以持續輸出體溫讀數到iOS或Android手機上。專屬應用程式不但可以連續紀錄體溫數據、紀錄餵藥時間、設定在體溫超標時自動發出警告，還可以一次監控多件TempTraq溫度計。TempTraq的優勢包括家長不需在半夜每小時起床幫寶寶量一次體溫，也不必頻頻為了量體溫吵醒寶寶；在醫院兒科病房、坐月子中心、托嬰中心，更可以一機監控每一個發燒嬰孩，顯著減輕護理工作量。雖然TempTraq沒有得到CES正式獎項，但獲得USA TODAY旗下權威媒體Reviewed.com的CES Editors’ Choice Award ^[12]，以及重量級PC Magazine選為2015 CES Best Health Gadget。

目前TempTraq仍等待美國FDA審查尚未上市，但產品本身的訴求與說服力，絕對會讓家有嬰兒或幼童的家長迫不及待地掏錢買單。唯一的缺點大概就是TempTraq一經啟動，電力只能維持24小時，亦無法再充電。Blue Spark Technologies成立於2003年，總部位於美國俄亥俄州Westlake，主要業務是發展與生產薄型化、可印刷、可彎曲的高安全性薄膜電池，其專利技術購自著名的電池業者勁量電池(Energizer) ^[13]；TempTraq藍芽軟式貼片溫度計則是Blue Spark Technologies與俄亥俄州兒童醫院Akron Children’s Hospital合作開發的產品。未來TempTraq勢必進化成可同時監測體溫、呼吸與心跳速率的無線生理監測儀器，才能符合一般醫院兒科病房的需求；以目前的行動醫療技術而言這完全不是問題，問題在於如果TempTraq的電力能延長至48〜72小時才會更實用。

2014年全球行動醫療市場規模約為69億美元，預期至2017年將達到230億美元^[14]；其中成長最多的可能就是像D-Shirt、QardioCore、TempTraq這一類的行動監測儀器；未來我們會在此介紹更多關於行動醫療的新技術與新產品。

 References:

[1] 2015 CES Innovation Awards: Best of Innovation. (2015). Retrieved from http://www.cesweb.org/Events-Programs/Innovation.aspx

[2] iHealth Align. (2014). Retrieved from http://www.ihealthlabs.com/glucometer/ihealth-align/

[3] iHealth，蘋果和小米都看好的智能血壓計. (2014, Nov. 28). 第一財經周刊. Retrieved from http://tech.hexun.com.tw/2014-11-28/170867370.html

[4] 2015 CES Innovation Awards: Fitness, Sports, and Biotech. (2015). Retrieved from http://www.cesweb.org/Events-Programs/Innovation.aspx

[5] Cityzen Sciences. (n.d.). Retrieved from http://www.cityzensciences.fr/en/cityzen-sciences/

[6] Asics signs accord with Cityzen Sciences. (2014, Dec. 11). Smart Fabrics & Wearable Technology. Retrieved from http://www.smartfabricsconference.com/asics-signs-accord-with-cityzen-sciences-124607.aspx

[7] QardioCore: EKG WHIZ. (n.d.). Retrieved from http://www.getqardio.com/qardiocore-wearable-ecg-ekg-monitor-iphone/

[8] (n.d.) Retrieved from http://www.crunchbase.com/organization/qardio

[9] Megan Rose Dickey. (2014, Jan.8). Qardio Is Building Health Devices That Could Save Your Life. Business Insider. Retrieved from http://www.businessinsider.com/qardioarm-and-qardiocore-2014-1

[10] The Best of CES 2015. (2015, Jan. 8). PC Magazine. Retrieved from http://www.pcmag.com/article2/0,2817,2474795,00.asp

[11] (n.d.). Retrieved from http://temptraq.com/FAQs

[12] CES editors’ choice awards winners. (2015, Jan. 6-9). Retrieved from http://www.reviewed.com/events/ces2015/awards

[13] Blue Spark Technologies. (n.d.). Retrieved from http://www.bluesparktechnologies.com/index.php/2011-10-13-18-55-30/history

[14] Worldwide mobile health revenue from 2013 to 2017. (n.d.). Statista. Retrieved from http://www.statista.com/statistics/218843/forecast-of-the-worldwide-mobile-health-revenue-since-2013/

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全球癌症病患增加快速，世界衛生組織於2014/02/04世界癌症日發表預測報告，指出未來20年癌症新發案例，將從2012年的每年1,400萬例增加到每年2,200萬例，增加幅度達57%！根據台灣衛生福利部2014/06/25公布的102年國人死因統計，癌症已連續32年佔據台灣死亡原因第一位。102年國人癌症死亡人數為44,791人，比前一年增加1,126人 ^[1]。另依據台灣國民健康局2014/04/15出爐的報告，2011年國內癌症新發人數較2010年增加2,033人。

自2010年之後，國內每年新增罹癌人口已超過九萬人，接受積極抗癌治療者約50萬人，而病情進展至末期階段者約4萬3千多人^[2]。換言之，即便台灣有號稱全世界最好的健保，每年國人發生癌症或死於癌症的人數，仍年年遞增；無怪乎坊間盛傳各式各樣的非正統療法，從生機飲食、保健食品，到所謂各種自然免疫療法：營養免疫療法、運動免疫療法、精神免疫療法等等。這些充其量只能算是預防癌症的方法，卻被有心人士強調可以治療癌症，反映出當前有太多癌症無法治癒的事實。

然而，在全球日益擴大的癌症死亡陰影中，未必完全見不到一線曙光。甫被全球權威Science雜誌選為2013年度科學突破之最的癌症免疫療法(Cancer Immunotherapy) ^[3]，兩位先驅：美國詹姆斯‧艾利森(James P. Allison)博士與日本的本庶佑(Tasuku Honjo)博士，更在2014年9月獲頒第一屆「唐獎」的生技醫藥獎，以表彰他們在癌症免疫治療領域的卓越貢獻。由台灣潤泰集團總裁尹衍樑先生捐助成立的「唐獎」，獎金比諾貝爾獎還要高，是目前全世界獎金最高的學術獎[4]。

 [圖一：(左)艾利森博士、(右)本庶佑博士。Retrieved from：http://www.tang-prize.org/Publish.aspx?CNID=236 ]

免疫系統，包括白血球、淋巴球、免疫球蛋白(=抗體)等等，是人體內對抗細菌、病毒等入侵者的重要防線。長久以來，科學家與大眾一樣夢想著增強患者自身的免疫力去對抗癌細胞，但一百多年來卻一直無法成功應用在人體上，到1990年代時，幾乎所有的科學家都放棄了這個想法；但艾利森博士沒有放棄。

癌症免疫療法─CTLA-4抗體

1987年Nature雜誌上有篇短文(Letter)，法國學者Brunet J.F.無意間發現小鼠的活化T淋巴球表面，有個未曾被人發現的接受體，與胞毒型T淋巴球的細胞毒殺作用調節有關；這個受體被命名為Cytotoxic T-lymphocyte Antigen 4 (CTLA-4) ^[5]。Brunet團隊並未將新發現與癌症做任何聯想，但他們的文章卻啟發了半個地球外的艾利森博士。

艾利森的團隊經過多年的努力，於1996年在Science雜誌發表，注射CTLA-4抗體將T淋巴球表面的CTLA-4阻斷，可成功縮小在小鼠身上的惡性腫瘤^[6]。雖然動物實驗成功，印證了調控免疫系統確實可以治療癌症，但由於過去癌症免疫療法失敗的經驗，沒有任何大藥廠願意投資將CTLA-4抗體變成上市藥品；這個重責大任，最後落在一家1991年上市時，資本額約1千多萬美元的公司Medarex。然而，就在CTLA-4抗體第三期臨床試驗結果即將發表之前，2009年美國大藥廠必治妥施貴寶（Bristol-Myers Squibb, BMY-US），以超過20億美元併購了位於紐澤西的Medarex ^[3]。

以Ipilimumab為學名的CTLA-4抗體，進行兩個重要的第三期臨床試驗，由於這兩個重要的試驗成果，美國FDA已經於2011年3月份核准以YERVOY為商品名的Ipilimumab，使用於無法手術或已經轉移的黑色素瘤病人。YERVOY市場潛力之大，光2013一年的銷售額就高達9.6億美元；JP Morgan還預期2018-2020時，YERVOY的全球營收將達到每年15億美元！目前在台灣已上市但未納入健保。

然而Medarex公司的遠見可不僅止於YERVOY (Ipilimumab)而已。所有動物細胞幾乎都有其生命週期，而許多細胞死亡前，細胞內的遺傳物質與蛋白質的產量不減反增，暗示細胞內有某個控制細胞走向凋亡的基因被啟動了。

癌症免疫療法 ─ PD-1抗體

故事要從太平洋彼岸的日本說起，本庶佑博士於1992年發表論文，報告他的團隊分離出一個全新未為人知的PD-1基因(Programmed cell death-1)，與許多細胞死亡的共同過程有關：當T淋巴球循計畫凋亡(Programmed cell death)時，細胞內的PD-1基因的表現會增加^[9]。

1999年本庶佑博士京都大學的同事Nishimura H.研究，將PD-1基因剔除的小鼠，由於免疫系統過度旺盛，會攻擊正常組織，產生類似紅斑性狼瘡的自體免疫疾病[10]；因而發現證實PD-1能抑制、平衡免疫系統。雖然本庶佑博士在1992年就發現PD-1基因，以及活化後T淋巴球表面的PD-1蛋白質，但從沒人將PD-1與治療癌症聯想到一起。

直到另一位京都大學的學者Iwai Y.，先是在2002年發現，阻斷PD-1蛋白質與接受器(Ligand)PD-L1的結合，能抑制小鼠的骨髓瘤^[11]；再於2004年證實，剔除PD-1基因的小鼠，能抑制黑色素瘤轉移擴散到肝臟^[12]。

 [圖二：(上)CTLA-4與PD-1抑制T淋巴球、(下)利用PD-1抗體治療癌症的原理。^[13]

巴爾的摩的約翰霍普金斯大學，有位學者將京都大學的PD-1研究成果，告知了Medarex公司的某主管…；2005/05/09，日本的小野製藥(Ono Pharmaceutical)與Medarex公司，針對使用PD-1抗體治療癌症的用途，共同在美國提出專利申請；並在2006/08/01通過美國FDA核可，展開人體試驗。

2010年公布的兩個第一期臨床試驗發現，PD-1抗體對於嚴重黑色素瘤與腎細胞癌效果卓越，對非小細胞性肺癌也有出乎意外的療效。在此之後，以Nivolumab為學名的PD-1抗體，針對嚴重黑色素瘤患者，進行了第三期臨床試驗；但由於療效太過顯著，第一年的存活率達到73%，試驗已於2014年提前結束。

小野製藥在2014/07/04宣布，以OPDIVO®為商品名的Nivolumab，已在日本獲得全球第一張生產與銷售藥證，准許用於無法以切除治療的黑色素瘤患者。就合約內容約定，在日本、韓國、台灣之權利歸小野製藥，其他全球各地生產銷售Nivolumab的權利，都歸Medarex→必治妥施貴寶公司所有；預計於2015年就能在美國獲得批准生產上市。

 CTLA-4抗體 : Ipilimumab V.S. PD-1抗體 : Nivolumab

單就治療嚴重黑色素瘤而言，PD-1抗體OPDIVO® (Nivolumab)的效果，看起來比CTLA-4抗體YERVOY (Ipilimumab)還要好；然而兩者之間真正的差別在於，PD-1的分布比CTLA-4更廣，包括B淋巴球、自然殺手細胞、調節型T淋巴球等等；因此，OPDIVO® (Nivolumab)不只作用在T淋巴球而已，也會連同B淋巴球、自然殺手細胞、調節型T淋巴球等等，一同對抗腫瘤。另一方面，目前已知許多種癌細胞都會表現PD-1接受器PD-L1、PD-L2，作為癌細胞逃脫免疫系統攻擊的機制。換句話說，與CTLA-4抗體Ipilimumab的適用範圍相比，PD-1抗體Nivolumab可以治療的癌症種類，簡直多到不勝枚舉；目前在全球進行的Nivolumab臨床試驗，治療目標包括非小細胞型肺癌、腎細胞癌、頭頸癌、神經膠質母細胞瘤、非何杰金氏淋巴瘤、卵巢癌等等，有單獨使用Nivolumab、也有併用其他治療方法的，林林總總超過五十項臨床試驗！以至於全球分析師對於OPDIVO® (Nivolumab)的銷售前景一致看好：多數認為在未來銷售高峰期可達每年50億美元，甚至有MorningStar分析師認為在最高峰可達一年100億美元！

癌症免疫療法的神話已實現?

免疫癌症療法的浪潮，在全球正方興未艾；然而卻也不是毫無缺點。例如：在Nivolumab第二期臨床試驗中，有14%受試者出現較嚴重的Grade 3-4藥物副作用，甚至有三位患者死於免疫反應相關的肺病變。 也有其他專家認為Ipilimumab 或Nivolumab在臨床試驗中對癌症的整體治癒率還是太低，病患的長期存活率不明；但是YERVOY (Ipilimumab)一個療程的費用就高達12萬美元，所費不貲。但無論如何，YERVOY (Ipilimumab)與OPDIVO® (Nivolumab)為癌症治療開啟了全新的視野：第一次以患者的免疫細胞為治療對象，而不是癌細胞。此外，在詹姆斯‧艾利森(James P. Allison)博士、與本庶佑(Tasuku Honjo)博士的「唐獎」得獎感想中，不約而同地都提到了基礎研究的重要性。人類對抗死神癌症的戰役可以說才剛剛開始，更新更好的治療永遠都派得上用場；當然也要負擔得起才行。

 References:

[1] 102年國人死因統計結果. (2014/06/25). 台灣衛生福利部.
[2] 癌症海嘯來勢洶洶，癌症時鐘再度快轉. (2014/04/15). 台灣國民健康局.
[3] Couzin-Frankel J. Breakthrough of the year 2013. Cancer immunotherapy. Science. 2013 Dec 20; 342(6165):1432-3.
[4] 唐獎第一屆生技醫藥獎. (2014/09/18). 唐獎基金會. Available at: http://www.tang-prize.org/Publish.aspx?CNID=236
[5] Brunet JF, Denizot F, Luciani MF,et al. A new member of the immunoglobulin superfamily–CTLA-4. Nature. 1987 Jul 16-22; 328(6127): 267-70.
[6] Leach DR1, Krummel MF, Allison JP. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science. 1996 Mar 22;271(5256):1734-6.
[7] Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010; 363:711-723.
[8] Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med. 2011; 364:2517-2526.
[9] Ishida Y, Agata Y, Shibahara K, Honjo T. Induced expression of PD-1 , a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. EMBO J. 1992 Nov;11(11):3887-95.
[10] Nishimura H, Nose M, Hiai H, Minato N, Honjo T. Development of lupus-like autoimmune diseases by disruption of the PD-1 gene encoding an ITIM motif-carrying immunoreceptor. Immunity. 1999 Aug;11(2):141-51.
[11] Iwai Y, Ishida M, Tanaka Y, et al. Involvement of PD-L1 on tumor cells in the escape from host immune system and tumor immunotherapy by PD-L1 blockade. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 Sep 17;99(19):12293-7. Epub 2002 Sep 6.
[12] Iwai Y, Terawaki S, Honjo T. PD-1 blockade inhibits hematogenous spread of poorly immunogenic tumor cells by enhanced recruitment of effector T cells. Int Immunol. 2005 Feb;17(2):133-44. Epub 2004 Dec 20.
[13] 本庶佑博士. 抗PD-1抗體之癌症治療基礎及臨床應用. (2013/09/23-24). 2013台日科技高峰論壇－轉譯醫學與生技產業發展. Available at: http://www.tnst.org.tw]

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