從併購到策略合作 看 Illumina 如何成為基因檢測的領頭羊

作者:周夢亞   |   2017 / 03 / 26

文章來源:虎嗅網   |   圖片來源:Lisa


提到基因檢測,不得不提這個領域的全球老大 Illumina 。羅氏、華大、 Illumina 是全球測序行業的三大巨頭。

2015 年數據顯示, Illumina 壟斷了全球測序儀器市場超過 70% 的市佔率,而曾對其發起惡意收購的另一巨頭羅氏,市佔率僅在 10% 左右。 2016 年,因為 HiSeq 2500 和 HiSeq 4000 儀器訂單不足,公司測序儀器收入下降了 26%。但儘管未完成指標,透過在耗材和服務及其他細分領域的擴張, Illumina  Q3 收入依然攀升 10%。

這家全世界最大的 DNA 測序公司早已不在局限於向用戶銷售設備,透過一系列收購、戰略合作等手段, Illumina 業務範圍早已滲透測序行業上、中、下游,連續多年被 MIT 評為“世界最聰明公司”。

上游市場持續發力,向普通實驗室普及

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上游市場一直是 Illumina 的核心優勢和標籤。 2016年 Illumina 一共發布了兩款新產品,分別是下一代 (NGS) 靶向測序系統 MiniSeq (同時還宣布了另一款仍在開發中的半導體測序儀) 以及新一代腫瘤測序解決方案 TruSight® Tumor 170。

基於 Illumina 現有的測序技術,MiniSeq 系統能開展從單基因測序到通路測序的各種 DNA 和 RNA 靶向應用。從外觀上看,MiniSeq 比 MiSeq儀器小 44%。功能上,MiniSeq 融合了 MiSeq 和 NextSeq 儀器的“最佳工程”組件,MiniSeq 有一個光學模塊和一個泵出系統,將融合 NextSeq 的雙通道技術,但採用與 MiSeq 更為相似的流動槽和上樣機制。價格上,MiniSeq 售價約 5 萬美元,比 MiSeq 要低處一大截。

由此可見,MiniSeq 可實現靶向測序在一般實驗室的普及。引用 Illumina 前任 CEO Jay Flatley 的話來說,MiniSeq 是“桌面式測序產品線的一個重要補充”,將在“低價格、低通量”的領域開闢一個新的市場。

11 月,公司臨床癌症研究產品又添新成員,推出新一代腫瘤測序解決方案 TruSight® Tumor 170。致力於建立一套標準腫瘤變異譜分析方法。 TruSight® Tumor 170 提供了一套整個 DNA 與 RNA 測序解決方案,基於富集的工作流程,可檢測靶向與癌症相關的基因突變。

TruSight® Tumor 170 也是 IBM 與 Illumina 在 JP 摩根大會上宣布的合作項目的基礎。該解決方案可用於 170 個腫瘤基因相關變異檢測,標誌著腫瘤圖譜分析從一系列單基因檢測向多基因檢測方法的轉變,為腫瘤基因組提供了更加全面的視角。

除了新產品的推出, Illumina 還在繼續拓展海外市場。 2016 年 5 月, Illumina 宣布MiSeqDx® 儀器和 MiSeqDx Universal Kit 已經獲得韓國食品藥品安全部 (MFDS) 的產品批准證書。

MiSeqDx 可實現單台系統的 NGS 測序,專門為臨床市場設計。這次新一代測序 (NGS) 系統的成功獲批標誌著 Illumina 在亞太地區實現全面監管戰略邁出了第一步,也是 Illumina  NGS 通往臨床實驗室的又一里程碑。

大手筆,中游市場信心十足

收購英國遺傳變異測序服務公司 Blue Gnome 後,Illumina 打破之前不與客戶競爭的局面,正式進軍中游市場。但公司幾乎與所有基因組學公司都存在競爭關係,這也使得 Illumina 進入臨床市場會有些困難。

不過從之前的羅氏收購風波可以看出,Illumina 是一家鐵血公司。即使進入中游市場會面臨諸多挑戰,公司還是走的堅定不移。

2016 年 1 月, Illumina 宣布成立早期癌症液體活檢子公司 Grail。早期癌症篩查能夠有效的幫助患者提高生存期,因此,在無病症時期的泛癌症早期篩查對降低全球癌症死亡率具有重大意義。 Illumina 將為 Grail 提供技術支持,透過基於對血液總循環 DNA 的檢測,幫助 Grail 建立泛癌症篩查試驗。

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作為 Illumina 控股的子公司,Grail 可謂自帶光環,剛成立就獲得超過 1 億美元的融資,投資方包括 Googel Venture、ARCH Venture、Bill Gates and Sutter Hill Ventures 等。今年年初,Grail 還啟動了 B 輪融資,融資目標高達 10 億美元。值得一提的是此輪融資後,Grail 還將回購 Illumina 手中的公司股份。由此可見成立一年以來 Grail 發展十分順利, Illumina 也有意讓 Grail 盡快獨立出來,由旗下子公司變為其最大客戶。

與成立 Grail 的消息同時宣布的還有公司與 Bio-Rad 達成的獨家合作。 Bio-Rad 是世界領先的臨床診斷和生命科學創新企業。此次雙方達成合作協議,共同開發針對單細胞的新一代測序工作站。單細胞分析領域在過去幾年裡發生著翻天覆地的變化,而兩家公司的這項合作也將會對很多競爭性技術的企業帶來一定影響。

Flatley 評價,這項合作將為單細胞分析帶來新體驗,為整個市場提供最具有整合性的端到端的單細胞解決方案。

單細胞測序技術可謂是科技發展史上的一大創舉。引用賓西尼亞大學博士 James Eberwine 的話,當研究深入到單細胞層面是,就會失去對整個系統的把控,但是如果能夠從整個系統中挑取多個不同的單細胞進行研究,則可以重建出整個系統,獲取更多有價值的訊息。

簡單來說,單細胞測序技術不僅能有助於認識細胞之間差異,還為研究人員提供了一個重新定義了一個細胞比較的新層面。因此,單細胞測序也是幾年來 Illumina 的研究熱點,在這一領域的盟友除了 Bio-Rad,還有單細胞分析軟體領域的領導者 Flowjo Partner。

去年, Illumina 與 Flowjo Partner 達成了關於下一代測序數據分析的戰略合作 (注:此次合作實為下游數據分析領域的佈局) 。基於 Flowjo Partner 在細胞生物學和單細胞免疫學的經驗積累,雙方將共同開發新的軟體應用,其中還包括第三方分析工具和可視化數據集。這將幫助 Illumina 實現單細胞 RNA 測序與 BaseSpace Suite 的無縫對接,為研究人員提供加速方案。

去年 2 月,公司再次宣布了另一項戰略合作。 Illumina 與 10x Genomics 簽署了一項合作營銷協議,以推廣 10x Genomics 的 Linked-Read 測序產品和 Illumina 測序系統。不僅如此,雙方還將就長鏈閱讀應用的開發展開合作,共建產業生態。10x 是 2015 年摩根大會的一匹黑馬,公司的 GemCode 平台,一經推出就引起業界廣泛關注。此次合作,10x 將利用 Gemcode 技術為 HiSeq X、HiSeq、Nextseq、和 Miseq 的用戶升級現有系統,提供相比於市面上其他的長讀長系統可以以更低的成本和更高的質量服務。

除了頻頻合作以外, Illumina  還在去年 4 月斥資 1 億成立了風投基金 Illumina  Venture。基金將由 Illumina 前法人兼戰略發展高級副總裁 Nicholas Naclerio 掌權,投資目標為專注“透過釋放基因組力量改善人類健康”的創業公司,這也符合 Illumina 自身的核心價值觀。基金的成立標誌著 Illumina 在中游市場地位的穩固,也或將成為直接透過公司投資和培育其他公司拓展基因組學產業生態的最後嘗試。

除了以上的商務戰略性合作,公司還在 2016 年 12 月年啟動了公益性計劃 iHope,致力為不明病因且無法支付測序診斷費用的兒童提供幫助。Illumina 計劃在 2017 年對 100 名患者及其父母進行測序。

Illumina 將在其 CLIA 認證和 CAP 認證的實驗室免費為所選個體進行臨床全基因組測序,一方面可以為患者提供人道主義上的幫助,另一方面也可以作為醫療實踐的一部分,加深自己對罕見疾病的認識。

下游:數據 + 雲端服務

Illumina  致力於為基因組學提供最完整的解決方案。2012 年,公司推出了測序雲端計算平台 — BaseSpace 進軍下游市場。早年間,公司收購了 NextBio、GenoLogics 等基因組訊息學領先企業,不斷擴展企業訊息學業務。幾年來也是頻頻合作,擴大其在下游市場的影響力。

2月份, Illumina 簽署了多項生物樣本庫協議,其中包括范德堡大學和科羅拉多大學安舒茨醫學院、聯盟醫療以及蒙特利爾心髒病研究所。

Illumina 的執行副總裁兼首席商務長 Christian Henry 表示:“這是四個漸進個性化醫療項目,說明了利用多個遺傳分析與鑑定方案,基因組學正大力推動對人類生物學的理解。”根據協議,這些高校及醫療機構將利用 Illumina 的技術對存放的大型樣本集合進行基因分析,透過基因組訊息與電子病歷和臨床訊息結合,從而推進個性化醫療,改善人類健康。

除了樣本庫協議,公司還與 Genomics England 達成夥伴關係,開發平台和知識庫,推進使基因組解讀的自動化,以緩解規模日益龐大的數據帶來的解讀壓力。

根據合作條款, Illumina 將開發解釋和報告工具,讓透過 10 萬人基因組計劃測序的所有基因組都能提供報告。這些工具將在 Genomics England 的安全數據庫中運行,讓研究人員和臨床醫生能更輕鬆地訪問訊息和報告。

Genomics England 將獲取全基因組序列和不包含識別訊息的表型數據,讓這套工具用於個性化醫療。這些工具將用於管理計劃開展過程中產生的訊息知識庫,其重點在罕見病和常見癌症。  

Illumina 和 Genomics England 已經同意,將 10 萬人基因組計劃中獲得的臨床發現提供給透過合作開發的工具的批准用戶。 Genomics England 將與 Illumina 合作開發一套訊息學工具,這將為 NHS 基因組醫學中心和 Genomics England 為臨床和科研的大規模研究提供支持。

此次合作還允許 Genomics England 在數據獲取和基因組數據管理上使用 Illumina 其他工具 (NextBio® 和 baseSpace®) 。  Illumina 將為 Genomics England 的研究人員和 GENE 聯盟提供 10 萬人基因組計劃的部分數據集,作為 NextBio®Clinica l的試點項目,這將讓人們對不包含識別訊息的基因組中的複雜表型和基因型訊息進行隊列分析。

4  月,公司推出了第一個從樣本到解讀的雲端訊息學架構 BaseSpace® Informatics Suite,再次拉近了與精準醫學的距離。

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BaseSpace® Suite 是目前最完整的基因組學工具和解決方案,為用戶提供了一個統一且綜合的平台,可實現實驗室訊息管理、分析和共享,以及樣本解讀、報告和前沿分析。 BaseSpace Suite 縮短了從樣品提交到獲得答案的時間,解決了基因組數據處理和分析中的關鍵問題。當然,更重要的是用戶無需整合多個供應商的單點解決方案,這對於整體結果的準確性而言意義重大。

在後來與梅奧診所的合作中,BaseSpace® Suite 發揮了巨大作用。作為協議的一部分,梅奧醫院將會在具體的幾個實驗室中使用 BaseSpace Clarity LIMS 以檢測該工具。 BaseSpace Clarity LIMS 是一個在實驗室中提供整體工作流程追踪與整合的系統。梅奧醫院也會部署並提供其使用 BaseSpace Sequence Hub 和 BaseSpace Variant Interpreter 的反饋訊息。

BaseSpace Sequence Hub 是一個用於數據分析與管理的雲端基因組計算環境。 BaseSpace Variant Interpreter 則是一個用於節約從基因組數據中獲取生物學訊息所花時間和精力的雲解讀平台。這個軟體解決方案將會由梅奧醫院進行試驗,來註釋並解讀基因變異在疾病發展過程中的潛在作用。

憑藉合作夥伴關係,梅奧診所得以優先使用新一代測序技術; Illumina 將會獲得經驗和訊息用於現有的產品開發。

專利大戰:侵權零容忍

上文提到, Illumina 進入中游領域後受到了來自多方的競爭壓力。

新年剛剛開始, Illumina 就開始了專利保護大戰,一口氣對歐洲五家公司提出了專利訴訟。其中包括英國的三家機構:Doctors Laboratory、TDL Genetics 和羅氏旗下的 Ariosa Diagnostics;以及波蘭兩家公司 Centrum Badan 和 Medgenetix。 2015 年 Illumina 最早向Premaitha 提起訴訟,聲稱該公司侵犯了 Illumina 兩個與 NIPT 技術相關的專利所有權。

而此次對波蘭兩家公司的起訴,則是 Premaitha 風波的延續 (兩家波蘭公司均是 Premaitha 的客戶) 。 4 月,I Illumina 又再次起訴了 Premaitha 的瑞士客戶 NIPT 公司 Genoma,這不由的讓所有 Premaitha 客戶都提高了警惕。

Illumina 表示,專利訴訟是為了保護自己的知識產權,並表示他們將繼續監控 NIPT 領域,一旦 Illumina 的專利被侵犯,他們將追究到底。同時 Illumina 表示正在尋求損害賠償和申請制止侵權。

這還不算完,去年2月, Illumina 又把 Oxford Nanopore 告上法庭。此次訴訟涉及兩項美國專利,分別是 No. 8673550 和 No. 9170230,專利名稱均為“MSP 納米孔和相關方法”。此次訴訟主要聚焦 Oxford Nanopore 的手持納米孔測序設備 MinIon,以及還未商業化的更高通量設備 PromethIon, Illumina 同時向美國國際貿易委員會和美國南加州地方法院提交了此項訴訟。

Oxford Nanopore 是基因測序上游產業的後起之秀,也是 Illumina 的老對手。此次訴訟並不是 Illumina 和牛津納米孔技術公司之間的第一次訴訟,早在 2009 年這兩家公司因核酸外切酶納米孔測序達成了商業協議,但最後牛津納米孔技術公司終止該技術而轉向在 MinIon 和 PromethIon 設備中使用長鏈測序的方法,此舉引來了兩家公司的專利糾紛和商業協議終止。

新官上任,加緊團隊擴充

Jay Flatley 在 3 月份退居董事會,現任總裁 Francis deSouza 於同日被任命為總裁兼執行長,並繼續擔任董事會成員。

Jay 於 1999 年加入 Illumina ,擔任總裁兼 CEO。在他的帶領下,公司年收入從 50 萬美元成長到 2015 年的 22 億美元,有機成長和關鍵收購使得 Illumina 成為新一代測序方案的全球領先供應商。

毫不誇張的說,Jay是公司的靈魂人物。首席執行官的對公司整體來說都是一次不小的變動,但 Jay 則對公司和 Francis 都充滿信心:“Francis 成為 Illumina 下一任總裁兼 CEO 的時機很合適。Francis 是一名出色的領導者,在領導大型機構和執行複雜的成長戰略上展現出輝煌的業績。我期待著與他的新角色合作,繼續發揚公司在創新和執行上的偉大傳統。”

Francis 於 2013 年加入 Illumina 公司,擔任總裁,他與 Jay、董事會和管理團隊密切合作,制定公司的戰略方向,並領導產品開發、商業和製造部門。他明顯提升了公司的業績,幫助 Illumina 進入臨床市場,並成功執行了多項重大行動,包括推出 HiSeq 4000 及最近引入MiniSeq。作為總裁兼 CEO,他將繼續在 G&A 和研發部門擔任其他的領導工作,這兩個部門分別由 Marc Stapley 和 Mostafa Ronaghi 領導。

緊接著, Illumina 開始頻頻從大型企業招攬人才。上任不到一年,Francis 就先後進行了 4 次人才擴充。

2016 年 6 月, Illumina 宣布任命 Paula Dowdy 為高級副總裁兼總經理,領導歐洲、中東和非洲 (EMEA) 的商業團隊。 Paula 之前曾擔任 Cisco 公司雲端平台、軟體和管理服務的高級副總裁。

7 月蘋果全球產品營銷高級副總裁 Philip W. Schiller 加入公司董事會。 Schiller 是蘋果公司高層團隊的一員,負責產品營銷、開發者關係、市場營銷、教育營銷、國際營銷和 App Store 應用程序。她的加入將有助於指導我們繼續為用戶開發創新解決方案,同時也可能為這兩家公司之間的互動搭建橋樑。

12 月,公司再次宣布團隊擴充,任命 Sam A. Samad 為高級副總裁兼財務處長。 Sam A. Samad 在製藥領域和醫療供應鏈服務領域有多年從業經驗,在禮來和百事公司都擔任重要角色。此前,他曾出任 Cardinal Health 高級副總裁和財務部長,負責中國區域。

還是在 12 月,公司再次宣布任命 Jonathan Seaton 為事業發展部高級副總裁,負責全球範圍的業務活動,包括戰略性合作、合併以及收購。 Jonathan Seaton 擁有曼切斯特大學藥學以及 Durham 大學生物學學位,以及牛津大學商學院 MBA,在 F. Hoffman-La Roche, Roche Tissue Diagnostics, LS9 和幾家投資銀行擔任領導,他的加入將增加戰略發展部門在臨床和生命科學領域的專業性。

在 Jay 領導時期, Illumina 經歷了多次嚴苛的考驗,其中包括羅氏的惡意收購,可以說是在鯰魚效應中成長。當 Francis 接棒時期, Illumina 已經樹立起了行業地位,但這個市場上又有太多的後起之秀,如何鞏固行業地位,擴大在全球範圍內的影響力,或是公司這一時期的主要議題。

同時, Illumina 還將繼續秉承理念,致力於測序成本的降低,推動基因測序的普及。其中包括科研市場和消費市場。

未來,臨床市場是重頭戲

按照這幾年慣例, Illumina 會在 JP 摩根大會上推出新的測序平台,同時宣布這一年重大合作項目。今年摩根大會上,Illumina 推出最新測序系統 NovaSeq,同時 Illumina 還表示百美元測序時代即將到來。 NovaSeq 的人類全基因組測序成本是 800 美元,要實現 100 美金測序的目標則需透過成長、增加閱讀密度、降低 flowcell 成本才能到達,預計這將是公司未來 3 年的努力方向。

從 2016 年在各個領域的比重來看,臨床消費領域,尤其癌症以及 NIPT 市場將是 Illumina 接下來的業務重心。

今年摩根大會宣布的重大戰略中,針對癌症領域的合作就有兩項,合作對象分別是 Royal Philips 和 IBM Watson Health。由此可見 Illumina 將繼續在癌症基因檢測領域出力。

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去年提出的多項專利訴訟中,幾乎所有都是針對 NIPT 產品,由此可見 Illumina 捍衛這一市場的決心。今年年初, Illumina 還與 Natera、Counsyl 等其他四家領先基因檢測公司共同宣布成立產前篩查聯盟 CAPS (其中甚至包括了專利訴訟死對頭 Progenity) 。

據透露,聯盟將共同致力於透過基於 cfDNA 的無創產前檢測更好的實現無創產前篩查,提高公眾產前篩查意識的覺醒。從這一點看, Illumina 對產前檢測市場的未來設想與貝瑞和康不謀而合,希望將業務延伸至普通人群。

同時,作為基因檢測領域的領頭企業,理所當然將繼續在科研領域的探索,以保持其行業領先水平。與 Bio-Rad 的獨家合作已經持續了兩年,而 iHope 計劃則剛剛啟動,由此可以判定公司將繼續單細胞測序以及罕見性疾病研究,尋找更科學,更準確的測序解決方案。

不僅是人類基因組測序, Illumina 還將加強自己在農業領域影響力。公司成立了 Agricultural Greater Good Initiative 基因,旨在支持那些能提高作物產量並改善動物福利和生產力,以減輕發展中國家的貧困和飢餓的方法和措施。

去年 6 月, Illumina 宣佈為 Donald Danforth 植物科學中心提供資助,以改善撒哈拉以南地區的食品安全。可見在 Illumina  眼中,基因組學不但是人類的,還是整個自然界的。

此外, Illumina 或許還將與更多類似梅奧診所這樣的具有科研能力的臨床機構合作,不僅是藉由臨床機構的科研能力推動研究進展,加深對臨床的認識,更多則是藉由臨床這個起點,為臨床及科研提供基礎。

2016 大事蹟

一月:

  • 向歐洲提交兩項 NIPT 侵權訴訟,涉及五家歐洲公司;
  • 宣布成立早期癌症液體活檢子公司 Grail;
  • 推出 MiniSeq 測序儀;
  • 與 Bio-Rad 達成獨家合作,共同開發新型單細胞測序系統。

二月:

  • 與范德堡大學、科羅拉多大學安舒茨醫學院、聯盟醫療以及蒙特利爾心臟研究所簽署四項單獨的生物樣本庫協議,推進個性化醫療;
  • 與 10X Genomic 達成戰略合作,開髮長鏈閱讀應用測序產品;
  • 與 Genomics England 合作,開發基礎數據平台,提高基因組數據解讀效率和自動化程度;
  • 起訴 Oxford Nanopore 的納米孔測序技術侵犯兩項專利,同時向美國國際貿易委員會和美國南加州地方法院提交此項訴訟;
  • 提交 VeriSeq NIPT 分析軟體 CE 認證申請,旨在將產品擴展到臨床實驗室。

三月:

  • Jay Flatley 將擔任 Illumina 的董事會執行主席;Francis deSouza 被任命為總裁兼 CEO。

四月:

  • 推出 BaseSpace® Informatics Suite,加速測序實驗室的基因組數據分析;
  • 宣布將新建風險投資公司 Illumina  Ventures,並在十年內為其註資 1 億美金;
  • Illumina 及其全資子公司 Verinata Health 共同對 Genoma SA 提出專利訴訟。

五月:

  • 宣布與美國國家兒童健康系統和昆士蘭大學外顯子組測序合作研究成果,成果對 42% 的大腦白質異常患者實現臨床診斷;
  • MiSeqDx 系統獲得韓國食品藥品安全部 (MFDS​​) 批准上市。

六月:

  • 任命 Paula Dowdy 為歐洲、中東和非洲地區的商業運營高級副總裁兼總經理;
  • 宣布 Donald Danforth 植物科學中心將獲得 Agricultural Greater Good Initiative 的資助,以改善撒哈拉以南地區的食品安全;
  • 宣布 Global Screening Array 的首批客戶訂單。

七月:

  • 任命 Philip W. Schiller 為董事會成員。

八月:

  • 與 Flowjd Partner 合作開發單細胞基因組學軟體解決方案;

十一月:

  • 新品發布:TruSight Tumor 170,臨床癌症研究產品又添新成員;
  • 與梅奧醫院建立生物訊息學合作夥伴關係,共同促進基因異常的檢測。

十二月:

  • 啟動 iHope 公益計劃,致力於兒童罕見遺傳疾病研究;
  • 任命 Sam A. Samad 為高級副總裁兼財務處長;
  • 任命 Jonathan Seaton 為事業發展部高級副總裁。

虎嗅網》授權轉載

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