紅透半邊天的癌症免疫治療藥物 Opdivo（by BMS）、Keytruda（by Merck）和治療 C 肝的 Harvoni（by Gilead）都是用孤兒藥策略取證的，那麼孤兒藥有何利基讓大藥廠紛紛跨入搶灘？台灣又如何善用孤兒藥策略呢？其實台灣生技公司對孤兒藥並不陌生，但期待本文帶給投資界更深層的孤兒藥商機認識。

各國均有孤兒藥法案

據估計美國有 3,000 萬人受制於 7,000 種罕見性疾病，所以美國國會於 1983 年通過孤兒藥法案，鼓勵藥廠開發病患數過少的罕見性疾病（rare disease），以照顧弱勢病患。在孤兒藥法案成立以前只有 38 個孤兒藥上市，三十年來獎勵奏效，加上基因科技與競爭環境的推動，截至 2015 年為止，美國總共有 511 個孤兒藥被批准上市。而日本於 1993 年，歐洲於 2000 年，也陸續通過孤兒藥法案。依據罕見疾病病患於該區每十萬人口中出現機率為 4～6.5 人的比例計算（各國底標不同，日本最鬆），美國孤兒藥門檻是 20 萬人，歐盟 25 萬人，日本是 5 萬人。

美國孤兒藥具多種財務上的獎勵：市場獨賣期、減稅和研發補助

美國孤兒藥法案在開發者的財務上給予幾項優惠，其中以市場獨賣期最受重視；一般藥物開發動輒十多年，往往超過專利保護年限的 17～20 年，所以美國對孤兒藥上市後給予七年獨賣期（market exclusivity）的保障，歐洲和日本則保障十年。另外在美國，孤兒藥開發商可減稅和獲得研發補助，在歐盟則各國稅務複雜對開發者而言較無減稅誘因。

註：美國孤兒藥的獨賣保障是指連同該藥的鹽類或酯類都不准競爭者進入競爭，比一般藥物的保護性更高。

市場商機：精準治療有利孤兒藥市場的擴大

早期獨霸市場的藥物，例如治療感染的抗生素，或解除症狀問題的大宗藥物，例如胃藥、止痛藥、降血⋯等等，已開發的差不多了，大藥廠只能往更細膩化的市場區隔尋找病源，加上基因科技的發達，目前很多生技公司乃朝標靶病患開發藥物，先找出致病原因再對症下藥，即精準治療的精神，於是市場細分切割的結果，很容易符合病患數小於 20 萬人的孤兒藥範疇，享受孤兒藥法案優惠，這也是助長孤兒藥市場被預估兩倍成長的因素之一。

孤兒藥市場策略：先上市，再擴大適應症範圍

2014 年被核准的孤兒藥中，43% 來自於國際大藥廠，另 38% 由中小型生技公司開發；大藥廠善用孤兒藥法規不是為了財務上的獎勵，而是有其他策略運用和時勢所趨的推動力。一般創新藥物的初步臨床實驗主要用於驗證治療理論（proof of concept），由於風險極高，即便是財大氣粗的大藥廠也傾向於能省就省，故先以小眾市場驗證理論，未來再擴大到其他適應症，這在癌藥的開發上特別明顯。而這股趨勢也開始轉向心血管疾病的藥物開發，大家可以繼續觀察之。

法規利基：某些孤兒藥具彈性核可機會

而走孤兒藥路徑還有個好處是在行政上較容易過關，因為有些超級罕見的疾病，病患每天受苦，人道上FDA會加速使其過關，據 EvaluatePharma 2015 年九月的統計，七成的孤兒藥走彈性處理取證，不必像一般藥物按部就班慢慢驗證安全性與有效性，據報告其中有一半是以 case-by -case 過關的。

不過在癌症上，孤兒藥取證機率高於一般藥物的原因是因為治病機制清楚，對症下藥，而不是人道或僥倖。

孤兒藥的價格：偏高價，引發競相投入

孤兒藥並不全是高藥價，但平均比一般藥物高價。EvaluatePharma 將 2014 年孤兒藥前一百大總營收除以病患數，得到孤兒藥平均每年每位病患必須支付 111,880 美金的藥費，然而若以孤兒藥的中位數價格呈現的話，約 66,000 美金。而非孤兒藥前一百大藥物的平均藥價是 23,331 美金，藥價中位數是 4,775 美金，兩相比較，孤兒藥的確偏向高藥價 。

那麼哪些孤兒藥位居高價呢？一般與生命攸關者還是較容易讓保險公司或醫保同意支付高價，例如因出生異常引起的代謝性疾病，需要特殊的酵素補充或拮抗（enzyme replacement），否則無否代謝食物中的醣類或脂肪，造成生命危險或成長遲緩，酵素療程每年約須 15 萬到 35 萬美金藥費。

孤兒藥的臨床三期開發成本較低，取證時間較短

孤兒藥藥價偏高，那麼研發支出呢？EvaluatePharma 又統計，發現孤兒藥臨床三期平均花費 US$103 M，而一般藥物約 US$193 M，若加上美國稅務優惠，孤兒藥平均開發成本約US$51M而已，為一般藥物的四分之一。

而臨床三期實験所須要的病患平均孤兒藥為 761 人，非孤藥為 3,549 人（表二），孤兒藥所須病患約一般藥的三分之一，在開發成本上孤兒藥大大節省藥廠的支出。至於臨床試驗時間，因孤兒藥病患較難找，所以臨床三期所須花掉的時間則兩者差不多，均約 2.88 年左右。

至於藥物從送件時間到取得藥證，一般藥物約須 12.6 個月，由於大部份的孤兒藥有獲得 Priority Review 的優先審查權，故取證僅須 10.4 個月。

孤兒藥投資報酬率較高，但淨現值比一般藥低

由上面的數字比較，開發孤兒藥的 ROI（Return of investment, 投資報酬率）或 IRR（Internal Rate of Return, 年化的內部報酬率）比一般藥物高，難怪儘管罕見疾病的病患數少，仍有不少的生技公司或大藥廠積極開發孤兒藥。不過以藥物價值扣掉研發與臨床實驗支出的淨現值計算的話，一般藥物因為病患數較多，平均淨現值約 2,340 億美金，孤兒藥則僅有 810 億美金。

孤兒藥的其他潛力 Off-label Use

將藥物使用在未被核准的治療，也就是 Off-label Use 是法規違法而且可能危害到生命的不鼓勵行為，但是還是有特殊案例；例如原先使用於治療原發性肉鹼缺乏症（carnitine deficiency）的孤兒藥竟然被使用於減脂或創造猛男肌肉用，畢竟有療效驗證的孤兒藥還是比藥妝店賣的保健食品有說服力。另外 2015 年被核准的基因異常型脂肪代謝孤兒藥也是被影射具有去除一般人壞膽固醇的潛力，法國第一大廠 Sanofi 和美國的生技大哥 Amgen 的藥證競爭從美國打到歐洲，又從歐洲再打回美國，股價也炒到沸沸揚揚，孤兒藥一點也不孤兒！

台灣可善用孤兒藥法規靈活變化

台灣生技公司普遍資本額小於五億台幣，其實不容易開發大藥；以企管角度而言，不一定大才是美，而是以有限資源創造最大藥物價值才是標杆；罕見疾病的低病患數和低臨床人數要求，加上美歐日的高藥價醫療給付，都很適合台灣目前重研發而無生產的 “輕生技公司” 投入。

雖然美國孤兒藥法案的減稅奬勵台灣公司享受不到，但可利用孤兒藥光環授權給美國公司享受當地稅減，這對稅重的某些公司很有誘因，另外某些特殊的罕見疾病可利用孤兒藥的彈性取證，快速上市，像遺傳性代謝疾病，或基因異常的癌症，台灣學界著墨甚多，也都可以善用美國的孤兒藥法案，讓台灣的新藥開發實力於世界發揚光大，但重點是一定要走出台灣，跨國合作，才有實值意義。

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台灣還是有不少的生技公司與美國同步，也有不少在研發單位的技術獲得國外注意，只是一般人對生技不清楚，只能以財務數字和治療標的等等較容易推論的資訊評論生技公司，這可以理解，但是國際對未獲利的新藥公司有一套使用多年的計價方法，台灣股市也必須與國際舞台同步，才能讓有國際技術的公司真正在台灣生根，台灣也才能真正轉型為國際化的生技島。

國際對正在燒錢的新藥公司，主要以 “淨現值法”（Net Present Value, NPV）進行基本的價值評估；即使在臨床早期，依然可以做出該公司各項藥物在未來五年、十年後的獲利預估，扣除支出，然後以該公司的狀況，使用某折算率，倒算到某年的現有價值（Present Value），以做為投資參考。

淨現值法是新藥公司的價值計算（Valuation）基礎，而在投資上除了現有價值的計算，我們會另外加入台灣同業市值比較、國際同業市值比較以及國際授權參考等等各種數字的判斷和推估，最後做出我們認為的合理價格及未來股價展望。

淨現值法中又可分出一個 “風險調整的淨現值法”（risk-adjusted Net Present Value），簡稱 rNPV，這才是新藥評估的精髓。

台灣大部份是背公式，直接用 10% 進行折算，其實真正的價值計算重點在於這個 “r”（風險因子）的假設，是 2%、5%、10%、30%，還是 50%？想想一件 100 元的衣服，打半折 50%？ 打 10%？還是打 2%？可就關係重大了，何況折算率是每年折算，也就是級數式打折，那打下來的幅度可就非常可觀了；而這麼廣幅度的假設又是基於何種邏輯推估出來的呢？

這個 r 有二個意義：

根據美國 San Diego 一位企管老師的詮釋，對一般公司的投資而言，r 代表的是借款成本，把一家公司未來的獲利除以每年的借款成本壓力，可以代表該公司該年的現有價值，例如以前的借款利率是 10%，於是每年除以（1＋10%）的 n 次方，即可獲得該年的淨現值；但最近幾年借款成本已大幅調降，約 2～3%，故每年折現率也應該隨之調降，而不是直接帶公式，一律以 10% 折算。

在新藥開發的計算上，這個風險因子 “r” 的折算率代表的是：1 − 藥物開發成功的機率。

而藥物開發成功機率如何判斷？這須要 case by case 深入研究，而且每年隨狀況調整，不過簡單的幾個評估項目為：

1、該藥物本身的療效和安全性：

這是最重要的評估要項，藥物本身不佳，再好的團隊也不容易開發成功，尤其是安全性問題。

2、團隊執行力：

團隊是否有國際藥物開發經驗？團隊成員是否適才適用？例如執行長是否有不錯的競爭策略、營運策略？技術長的技術經驗是否與目前要開發的藥物符合？財務長是否對公司未來營運所須的資金具有良好的籌資規劃？會不會造成斷炊，輸給競爭者？ 所有的團隊整體能力，也會加入 “r” 的考量內。

3、其他因素：

例如全球競爭者很少，具寡佔優勢；或被列入突破性療法殊榮，有 FDA 指導等特別因素，可使 r 值下降，也必須列入考量，否則也會喪失投資機會。

4、藥物開發階段：

一般而言，全新的藥物愈早期開發，其風險愈高，r 值也愈大，但是有些藥物是老藥新劑型或改良，風險相對低，故同為臨床一期的藥物，r 值會不一樣。

至於為何要投資新藥，最重要的原因當然是解決人類問題，例如讓原本是癌症末期的病人有機會看孩子、孫子長大或完成人生未盡的理想；或是解決遺傳性疾病，例如肌肉萎縮症，今年美國最熱門的藥物開發標的之一，讓不幸的病患可以活超過中年……。

而這些新藥開發公司因為研發支出多，EPS 不佳，但是很獲得法人青睞，市值相當高，例如 Sarepta Therapeutics Inc（SPRT-US），EPS -4.92，市值 11.2 億美金；PTC Therapeutics（PTCT-US），市值也曾高達 28 億美金，2015年為 9 億美金；因此，技術創新、解決人類問題才是推升新藥公司市值上漲的重點，不是營收獲利。

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一般併購者為表達誠意，通常會以高於市價的價格併購，創造出投資獲利機會，故愈多併購案或謠言也會刺激生技指數的上漲，但是製藥業內的併購交易之所以一直熱鬧滾滾的主要原因還是來自於經營績效的壓力，即各公司會利用其銷售平台儘量擴大產品線，以表現出營運績效(EPS)；而敢向美國政府挑戰者，則利用遷移到他國註冊，公開節稅，也間接提高股東權益．另外收購研發中的產品或團隊則另有長期戰略佈局的運籌．至於搶親型的併購效益是否值得，其實不易檢視，這些也都會造成投資者霧裡看花的迷惑。

以下將 2015年生技製藥業的併購策略歸納於下，讓讀者可以更了解製藥業的分分合合到底在賣什麼藥，案例看多之後，自會成長。

最厲害的案例：輝瑞（Pfizer, PFE-US）一箭雙鵰

避稅並加營業額擴大，重回全球寶座。

美國公司稅相當高，這對以營收為導向的大製藥廠相當不利，大藥廠若能在低稅率的國家註冊，光這動作就可以在 EPS上輕鬆的擠出十幾個百分點；2015年 11月輝瑞以醫療行業有史以來最大規模的併購交易 1600億美元收購了 Allergan，並轉型成愛爾蘭公司 ! 美國稅率高達 35%，而愛爾蘭主要公司稅只有 12.5%！美國政府怎會讓這繳稅大戶脫離美國懷抱，這才是背後最該玩味的地方！

事實上 Allergan以前是以眼科用藥和肉毒桿菌聞名的美國加州公司， 2014年被位於愛爾蘭的學名藥巨頭 Actavis併購，變身愛爾蘭公司，才隔一年又被輝瑞併購，也就是說輝瑞一下子接收了二大公司的營收．這次世紀大併購使輝瑞市值輕易超過 2870億美元的嬌生（Johnson & Johnson, JNJ-US），重回全球第一大藥企，而輝瑞銷售規模也將達 600億美元。

其他節稅案包括 Valeant製藥公司把總部遷到加拿大，Endo通過收購 Paladin Labs遷往愛爾蘭等等，2014年的節稅效益請參考下表：

藉由收購擴大產品線

這通常發生在學名藥公司，蓋學名藥公司以行銷為主，無法邊賣邊燒錢開發新藥，故在策略上會利用不斷的收購晚期藥物，讓行銷團隊可同時推展多支藥品，提高行銷效率，而其中最積極的就是 Valeant製藥公司，其策略在於等藥品上市機會逐漸明朗後再進行收購，如此可避開早期開發失敗的龐大沉默成本( Sunk cost)；2015年 4月 Valeant以 158億美元吃下 Salix製藥公司，8月在 Sprout製藥公司的女性性慾障礙藥 Addyi獲批後， Valeant又花 10億美元收購之；而同業的 Endo製藥則在收購 Salix失敗後，轉以 92億美元收購 Par學名藥公司。

而前面所提到的 Actavis除在 2014年收購 Allergan之外，也吃下 Forest Lab兩個全新藥，分別是治療過敏性腸綜合症的 Viberzi和治療精神分裂症的 Vraylar。2015年 6月又以 21億美元收購 Kythera製藥公司 4月才拿到藥證的雙下巴治療藥 Kybella。而以上紛雜的收購，最後全納入輝瑞旗下！

建立一方霸主─罕見病用藥整合

罕見病用藥大家可能會以為既然是罕見疾病，病患少，哪有市場?其實不然，蓋很多罕見疾病必須一生用藥，藥價高又有保險給付，反而營收穩定。例如Alexion公司的Soliris，其2014年銷售額就高達20億美元．

十分積極的Alexion在 2015年 5月持續以 84億美元鉅資收購另外一個罕見病藥研發公司 Synageva。Synageva在 12月為 Alexion貢獻了一個新的治療溶酶體酸性脂肪酶缺乏症的全新藥，再加上 10月Alexion自行開發的低磷酸酯酶新藥， Alexion也被熱傳成被併購對象。

英國大藥企Shire製藥公司對罕見疾病用藥也是興緻勃勃，一路攻城掠地，2015年分別又以 52億美元及 59億美元收購 NPS製藥公司甲狀腺功能減退症產品線及 Dyax遺傳性血管水腫等產品線。 Baxalta, BioMarin和歐洲最大生物科技公司 Actelion也都是其關注的目標。

另一家專門研發罕見病藥的美國公司Horizon Pharma也在今年 3月花 11億美元收購罕見病藥開發公司 Hyperion Therapeutics，另外也一直向 Depomed扣門，罕見疾病一點也不冷門！

藉併購化解專利到期危機

大藥廠最怕的是暢銷藥金雞母的專利到期，引發學名藥競爭者加入削價，這對單價特高的單株抗體藥物也是一樣殘酷，這就是亞培（Abbott, ABT-US）花費 210億美元鉅資收購 Pharmacyclics ($PCYC)的原因，因為隨著全球營收排名第一的 Humira類風濕性藥物專利到期，亞培已是熱鍋上的螞蟻。Humira每年貢獻亞培 100多億美元的營收，佔比過大，亞培除了在專利法律方面下功夫，也必須尋找能夠產生大現金流的超級重磅炸彈藥，Pharmacyclics的 Imbruvica預計最高銷售額70~130億美元，可緩解 Humira專利到期衝突。

藉收購新藥公司強化未來競爭力

新藥永遠都是未來競爭的基礎，新藥的收購有二種目的，一是強化原先的產品線，例如某癌藥公司為建立癌藥霸主地位，各種不同的癌藥治療機制都不錯過，故會持續收購新的癌藥公司，即使是早期產品也會先簽下合作契約；另一種是怕落後於同業，故拼命收購，例如近二年流行癌症免疫治療，相關技術如 Immunocheck point藥物的開發，或基因加能的T細胞療法( Car-T)，各大藥廠都不敢輕忽，紛紛投入研發，對原先沒免疫治療藥物的公司而言，最快的方法就是收購藥物或整個研發團隊。

在其他藥物的佈局上也不例外，如 Celgene以 72億美元收購 Receptos，取得自我免疫性疾病如發炎性腸疾和多發性硬化方面的新藥；Amgen以 15.5億美元分階段收購荷蘭私有公司 Dezima Pharma，取得口服降膽固醇 CETP抑制劑新藥，以加強其降膽固醇的後備研發線。英國的 AstraZeneca也是十分積極，先花 27億收購研發抗高鉀血症公司 ZS Pharma，又以總價 70億美元分階段收購私有公司 Acerta，這公司擁有類似 Imbruvica的第二代 BTK癌藥。而 BMS則在 11月份花了 20億美元收購私有公司 Cardioxyl製藥公司的心衰竭早期藥品。

結語: 學習大藥廠的思考角度

由上面案例可歸納出大藥廠併購其他公司的原因主要有二個，一是收購其銷售額，二是儲備未來新藥的能量；台灣生技公司營業額不夠大，非大藥廠的收購對象，但二三線跨國藥廠可能對台灣會有策略性的興趣，而台灣新藥開發公司，尤其是海歸派者，因為與國際聯結性較強，則有國際合作或授權機會。

投資者若能以大藥廠的思維檢視新藥公司價值，則可挖掘台灣潛力公司，並協助台灣走出新的營運模式，或許被併購也是不錯的退場機制 ！

註：併購數字參考自網路媒體，“新藥臨床開發故事會”及IMAP Research Report 2015。

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