壞膽固醇一針搞定!?

作者:Dr. Wesley   |   2015 / 02 / 26

文章來源:股感知識庫   |   圖片來源:Joseph Wang


2014/02/03美國藥廠吉利德(Gilead Sciences)公布了2014第四季與全年度營收;拜高貴的C肝新藥SOVALDI® (sofosbuvir)所賜,全年營收從2013年的112億美元,一舉倍增至249億美元[1]!單就營收而言,吉利德已經躋身全球前十大藥廠之列!而在2014年10月才上市的另一C肝新藥HARVONI® (ledipasvir/sofosbuvir),與SOVALDI® (sofosbuvir)在第四季總共賣出67億美元;光是這兩項新藥就為全年營收貢獻了152.5億美元。

然而,吉利德對2015全年營收僅保守地預估為260〜270億美元;市場分析師與觀察家猜測,為了與亞培公司(AbbVie)的C肝新藥VIEKIRA PAK™爭奪市場,SOVALDI與HARVONI對醫療保險公司或藥物供給管理公司的讓價大約是30%〜40%,或甚至更高[2]

膽固醇插圖-01

一個療程要價八、九萬美元的SOVALDI與HARVONI,儘管折扣高達30%〜40%,還是非常昂貴!過去從未有藥廠將常見疾病的用藥,定價定得如此之高,而且慢性C型肝炎既不是癌症或重大傷病、也不是罕見疾病,多數個人醫療險應該都沒有給付!SOVALDI與HARVONI的訂價爭議仍在市場上震盪不已,各界紛紛猜測會不會有其他藥廠跟進;其中最常被提及的,就是預定於2015年第三季上市的降血脂新藥:PCSK9抑制劑Alirocumab與Evolocumab。

心臟疾病與腦血管疾病,是台灣地區除了癌症之外最常見的死亡原因,而血中的膽固醇過高,則會直接提高心臟疾病與中風的機率;尤其是壞膽固醇低密度脂蛋白(Low density lipoprotein cholesterol, LDL-C, “Bad cholesterol”)。根據WHO的資料,缺血性心臟病中有1/3是因為血中的膽固醇過高所引起[3];全球每年死於心臟病、中風等等心血管疾病的人數已超過1700萬人,預計到2030年將提高到每年2300萬人以上[4]

高血脂的原因很多,其中一小部分是屬於遺傳疾病:家族性高膽固醇血症(Familial hypercholesterolemia, FH)是一種體染色體顯性遺傳疾病,基因變異最常見於低密度脂蛋白受體(Low density lipoprotein receptor, LDLR)的基因,其次是脂蛋白元B100 (Apolipoprotein B100, APOB)的基因。2003年法國的研究學者報告,兩個各別患有家族性高膽固醇血症的家族,患者身上都沒有任何LDLR或APOB的基因異常,但是在PCSK9基因上發現突變[5];基於這個重大發現,後續研究發掘出PCSK9蛋白質調控膽固醇代謝的機制。

正常情況下,肝細胞表面的LDLR與血中的LDL-C結合後,一起進入肝細胞中代謝,LDL-C被清除之後,LDLR會被回收,再回到肝細胞外表面;血中膽固醇濃度高低,與肝細胞表面的LDLR數量有直接關係,LDLR越多,血中LDL-C越低。PCSK9蛋白質能在細胞外與LDLR結合,使LDLR與LDL-C進入肝細胞後被一起分解,藉此維持LDLR的數量平衡。PCSK9基因突變後,基因本身或其產物的活性異常增加,造成肝細胞外表面的LDLR數目顯著減少,因而使血中的LDL-C大增。

此後陸續有許多報告發表PCSK9活性異常增加的基因突變(gain-of-function mutations),確認PCSK9基因突變也是家族性高膽固醇血症的成因之一。LDLR基因變異的發生率約1/500,APOB或PCSK9基因異常的發生率各約1/2500[6];以此推估,台灣地區約有六、七萬人屬於家族性高膽固醇血症的患者,但大多數並未得到正確基因診斷

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有趣的是2005年時,美國的學者在某些血中LDL-C濃度長期偏低的研究對象身上,發現特定的PCSK9基因異常[7],這種使PCSK9基因本身或其產物活性降低的基因突變(loss-of-function mutations),能導致肝細胞外表面的LDLR數目增加,進而使血中LDL-C濃度降低。這位任職於德克薩斯大學達拉斯西南醫學中心的學者,在2006年於著名的新英格蘭醫學雜誌(NEJM)發表了更大規模的檢測研究結果:3363位非裔美國人當中有2.6%帶有PCSK9基因異常,他們的血中LDL-C濃度平均降低了28%,罹患冠狀動脈心臟病的風險機率下降了88%;9524位白種美國人中有3.2%帶有PCSK9基因異常,血中LDL-C濃度平均降低了15%,罹患冠狀動脈心臟病的風險機率則是下降了47%[8]

這篇報告無疑讓生技製藥產業看見了全新的方向:只要抑制PCSK9就能降低LDL-C、成功治療高血脂!業界主導的研究,嘗試過各種不同方法,去抑制PCSK9的基因表現或其產物的正常功能;其中進展最快的是針對PCSK9蛋白質的單株抗體(Monoclonal antibody, mAb):美國安進公司(Amgen)開發的Evolocumab、以及法國賽諾菲藥廠(Sanofi)與美國雷傑納隆藥廠(Regeneron)合作開發的Alirocumab,目前已完成大多數的第三期臨床試驗,並已送交美國FDA審查。

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當前降血脂的第一線用藥是他汀類(Statins)藥物,例如著名的暢銷藥Lipitor®立普妥®、Crestor ®冠脂妥®等等;Statins可抑制肝臟合成膽固醇、增加LDLR的數量與活性,有效降低血中的壞膽固醇LDL-C與總膽固醇;Statins已被證實能有效降低心血管疾病的發生率與死亡率。但根據統計,只有不到半數的Statins服用者能達到降低LDL-C的目標值,Statins對家族性高膽固醇血症患者的效果也較差;除此之外,雖然嚴重的副作用不常見,但是粗略估計有5〜10%的Statins服用者會出現耐受性問題而必須停藥。

Alirocumab與Evolocumab是利用人類基因重組的單株抗體(Monoclonal antibody, mAb),能在細胞外與PCSK9蛋白質結合,使PCSK9蛋白質無法再與低密度脂蛋白受體(LDLR)結合,LDLR與血中的LDL-C結合進入肝細胞代謝後,就不會被一起分解,能再回到肝細胞外表面;藉此提升肝細胞外表面的LDLR數量,清除更多LDL,降低血中的壞膽固醇。已公布的第三期臨床試驗結果顯示,每兩周一次皮下注射Alirocumab 75mg,能在24周後將LDL-C降低一半;每二周一次皮下注射Evolocumab 140mg或每四周一次皮下注射Evolocumab 420mg,也有類似的明顯效果。

壞膽固醇表格-01

壞膽固醇表格-02

雖然Alirocumab與Evolocumab在其臨床試驗當中,發生副作用的比例與安慰劑相當,然而長期使用下的有效性與安全性目前還沒有累積足夠資料;另一方面,縱使這類PCSK9抑制劑能顯著降低血中的LDL,但是否也能同樣大幅度地降低心血管疾病的發生率與死亡率,目前亦無法得知。從臨床試驗的設計看來,除了家族性高膽固醇血症患者之外,PCSK9抑制劑應該不會取代第一線用藥的Statins;但可以肯定的是,單株抗體的研發與製造成本,絕對會直接反映在售價上!

在競逐PCSK9抑制劑第一個上市的比賽過程中,原本安進(Amgen)的Evolocumab一直居於領先地位,甚至第一個送件至美國FDA審查,預定於2015/08/27可以拿到藥證;沒想到賽諾菲(Sanofi)和雷傑納隆(Regeneron)自願付出6740萬美元給美國FDA[9],將Alirocumab的審查期間從10個月縮短為6個月,有望在2015/07/24獲得第一張PCSK9抑制劑藥證。第三名的競爭者是輝瑞公司(Pfizer)開發的Bococizumab,預計在2017年才會上市;此外尚有許多其他同類產品正在進行臨床試驗,看來應不至於成為任何一方獨大的市場局面。市場預期這類PCSK9抑制劑的藥價大約會是每年4000〜5000美元[9],每年銷售營收大概是20〜30億美元;但是在公司尚未正式公布訂價之前,一切還是未定數。會不會出現像SOVALDI與HARVONI令人跌破眼鏡的天價?!就讓大家拭目以待吧!


 References:
[1].Fourth Quarter 2014 Earnings Release. (Feb. 3, 2015). Gilead. Retrieved from http://investors.gilead.com/phoenix.zhtml?c=69964&p=irol-earnings
[2].Caroline Humer. (Jan. 28, 2015). UPDATE 2-UnitedHealth backs Gilead’s Harvoni as preferred hepatitis C treatment. Reuters. Retrieved from http://www.reuters.com/article/2015/01/28/unitedhealth-gilead-hepatitisc-idUSL1N0V72OS20150128
[3].Raised cholesterol. (n.d.). WHO. Retrieved from http://www.who.int/gho/ncd/risk_factors/cholesterol_text/en/
[4].Cardiovascular disease. (n.d.). WHO. Retrieved from http://www.who.int/cardiovascular_diseases/en/
[5].Abifadel M, Varret M, Rabes JP, et al. (2003). Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet., 34, 154-6.
[6].郭惠珍,簡穎秀. (Aug. 11, 2006). Homozygous familial hypercholesterolemia. Retrieved from http://www.genes-at-taiwan.com.tw/genehelp/database/disease/homozygous_familial_hypercholestrolemia.htm
[7].Cohen J, Pertsemlidis A, Kotowski IK, et al. (2005). Low LDL cholesterol in individuals of African descent resulting from frequent nonsense mutations in PCSK9. Nat Genet., 37, 161-5.
[8].Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley Jr TH, et al. (2006). Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med., 354, 1264-72.
[9].Ishmael H. (Jan. 21, 2015). Pfizer Takes On With Amgen, Sanofi In PCSK9 Inhibitor Race. Bidness Etc. Retrieved from http://www.bidnessetc.com/32955-pfizer-takes-on-with-amgen-sanofi-in-pcsk9-inhibitor-race/

 

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dr.wesley曾任臨床醫師,現專職翻譯與寫作。此處文章乃是整理醫藥生技產業新聞與新知,非關醫療建議;請勿引據文章內容做為醫療決定。如有任何謬誤或建議,懇請不吝指教。
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