醫學史首款治癒癌症產品上市:諾華 CAR-T

作者:庚白星君   |   2017 / 09 / 16

文章來源:雪球   |   圖片來源:Jayroz


2017 年被認為是“CAR-T 療法元年”。美東時間 7 月 12 日,美國 FDA 腫瘤藥物專家諮詢委員會 (ODAC) 召開針對諾華 (Novartis) CAR-T 療法 CTL-019 (tisagenlecleucel) 的評估會議,最終以 10:0 的投票結果一致推薦批准此療法上市,是為全球首次。

按照計劃,FDA 預計將於 10 月 3 日前依據專家意見做出最終審批決定。FDA 的這一決定比預定的審批期限提前了 1 個月。

而在這個 8 月 30 日,我們迎來了激動人心的歷史時刻。FDA 已經批准諾華的突破性 CAR-T 療法 Kymriah (tisagenlecleucel,曾用名 CTL019) ,治療罹患 B 細胞前體急性淋巴性白血病 (ALL) ,且病情難治,或出現二次及以上復發的 25 歲以下患者。此外在 CAR-T 產品的定價方面,諾華最近給出了 47.5 萬美元的高昂定價範圍,這是參照美國骨髓移植的費用而制定的價值。

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值得一提的是六歲的艾米麗·懷特海德 (Emily Whitehead) 是全球第一位接受試驗性 CAR-T 療法的兒童患者。2012 年生命垂危之際,接受了 CAR-T 療法,而現在她不僅完全痊癒,現在已經茁壯成長到 12 歲了。而艾米麗所接受的就是諾華的這款 CTL019 療法產品。

而就在前幾天另一則新聞也報導業界,世界領先的美國生技製藥公司 Gilead 宣佈欲投資 119 億美元收購 Kite,雙方董事會已經達成最終收購協議,Gilead 將以每股 180 美元的現金價格收購 Kite,溢價 29%。該項交易金額約為 119 億美元,預計整個交易將在 2017 年第四季度完成。當天 Kite 公司股價大漲 28%,受 Kite 公司被收購刺激,另一個 CAR-T 療法巨頭 Juno Therapeutics 當天股價也大漲 20%。

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目前,Kite 所開發的 CAR-T 療法 axicabtagene ciloleucel (KTE-C19) 正處於 FDA 審評階段,PDUFA 預定審批期限是 2017 年 11 月 29 日。之前,Kite Pharma 原本在與諾華的競爭中處於領先地位,然而 Kite Pharma 的 KTE-C19 在 4 月底出現 1 例患者死亡。

而此次若能得到 FDA 批准,KTE-C19 有望成為 FDA 批准的第一個治療非霍奇金淋巴瘤 (包括瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤、轉化型濾泡性淋巴瘤、原發縱隔 B 細胞淋巴瘤) 的 CAR-T 產品。

CAR-T 療法 axicabtagene ciloleucel (KTE-C19) 。預期於 11 月 29 日獲批。然而這次 FDA 不對 axicabtagene ciloleucel 進行 ODAC 審評將加快最終審批決定,這意味著 FDA 對 CAR-T 產品的認可,將加速 CAR-T 產品的上市。

一般擁有核心專利項目的新藥公司在納斯達克單獨上市,經歷上市融資,研發。又被醫藥巨頭高價收購時,都說明公司項目產品已接近成熟,已達到投放市場的審批條件。因為醫藥巨頭們都相對成熟強大的營運,市場渠道優勢。能夠快速將產品投放市場,產生現金流,鞏固競爭優勢。這也從一個側面印證了 kite 的 CAR-T 治療項目已快要投放市場,業內預期信心強勁。

什麼是 CAR-T?

CAR-T,全稱是 Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy,嵌合抗原受體 T 細胞免疫療法。這是一個出現了很多年,但是近幾年才被改良應用到臨床上的新型細胞療法。和其它免疫療法類似,它的基本原理就是利用病人自身的免疫細胞來清除癌細胞,但是不同的是,這是一種細胞療法,而不是一種藥。

它在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著顯著的療效,被認為是最有前景的腫瘤治療方式之一。

CAR-T 首次臨床應用的報導是 2008 年,在 Nature medicine 上報導了使用 CAR-T 細胞治療 11 例兒童成纖維神經瘤,6 例出現好轉。

2016 年 4 月 26 日,美國著名癌症研究中心弗雷德·哈金森癌症研究中心 (Fred Hutchinson Cancer Research Center) 的報導更加增長人們的信心。29 名晚期急性淋巴細胞白血病 (ALL) 患者,經過 CAR-T 治療,其中 27 名病情完全緩解,緩解率高達 93%。這個實驗數據結果讓業界震驚,他們的臨床試驗結果刊登在著名臨床研究雜誌 JCI 上。

CAR-T的治療步驟:

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(1) 從癌症病人身上分離免疫 T 細胞;

(2) 利用基因工程技術,通過逆轉錄病毒和慢病毒載體、轉座系統 (如 SB 轉座系統) 或直接將 mRNA 轉導到 T 細胞內,使 T 細胞表面表達嵌和抗原受體 (CAR) ,即成為 CAR-T 細胞;

(3) 體外擴增 CAR-T 細胞,一般一個病人需要幾十億,乃至上百億個 CAR-T 細胞 (體型越大需要細胞越多) ;

(4) 把擴增好的 CAR-T 細胞輸回病人體內;

(5) 嚴密監控病人,尤其是控制前幾天身體的劇烈反應。

AR-T 的靶向免疫療法的原理,就好比武警在繁忙的大都市裡試圖清除叛亂的暴徒和他們的據點,在這裡,CAR-T 就是武警,暴徒就是癌細胞,據點就是腫瘤所在的微環境,而繁忙的大都市就是我們的身體。首先,想要在繁忙的大都市裡找到暴徒,需要的就是識別這些暴徒,也就是我們說的靶向。在 CAR-T 裡,我們讓 T 細胞通過 CAR 來識別癌細胞表面表達的特定的結構 (抗原) 。

理想情況下,這個靶點需要是一個只在癌細胞表面表達 (或高度表達) ,而在其它正常的體細胞上是不表達 (或者表達非常低)  (理論上找到一個靶點已經可以是一個專利,你可以拿這個靶點去做抗體藥物,進行臨床測試,很有機會可以出任 CEO,迎娶白富美,走上成功的巔峰了) 。

為何 CAR-T 在目前技術基礎上只對血液腫瘤治療有突破?

CAR-T 細胞免疫療法目前主要應用於血液腫瘤,如急性白血病和非霍奇金淋巴瘤。之所以血液腫瘤可以被 CAR-T 治癒,有一個原因就是被 CAR 改造的 T 細胞發揮作用的地方是病人體內的淋巴和血管中,這些地方都是血液細胞經常所處的環境,有足夠的資源供它們存活和攻擊暴徒。

在血液腫瘤中,就像武警對付那些在高速公路上移動的暴徒 (血液癌) ,武警可以進行追逐,封路甚至直升機追尋等等方法捉到他們。而在實體瘤中,癌症處在特別的微環境中,這樣讓 CAR-T 有些束手無策。在實體癌中,暴徒們都藏在了據點裡,易守難攻。

CART-T 療法全球競爭格局:諾華、Kite、Juno:三巨頭領跑全球 CAR-T 治療

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諾華:主打產品 CTL019 成為第一個上市的 CAR-T 產品,諾華成立於 1996 年,是一家國際性製藥及生物技術公司,由 Ciba-Geigy 和 Sandoz 合併而成,總部位於瑞士巴塞爾。2012 年,諾華與 CAR-T 細胞治療的領頭羊-賓夕法尼亞大學合作, 斥資 2000 萬美元建立實驗室開始了 CAR-T 的研發。 諾華目前在 CAR-T 治療領域主打產品為 CTL019 (Tisagenlecleucel-T) 已通過 FDA 審批。

Kite Pharma:針對 NHL 的 KTE-C19 已提交 BLA 申請,有望緊隨 CTL019 上市,Kite 製藥成立於 2009 年,是一家致力於新型腫瘤免疫治療的生物製藥公司,總部位於加州 Santa Monica。

Kite 製藥是全球唯一擁有美國國立衛生研究院 (NIH) 許可的藥物公司,與美國國家癌症研究所 (NCI) 與 NIH 都建立了廣泛的合作關係。Kite 公司主要有 CAR-T 與 TCR-T 兩個系列產品,均處於臨床研發階段。2016 年 Kite 將主打產品 KTE-C19 的日本市場權利轉讓給第一三共,並在 2017 年初與復星醫藥成立合資公司 — 復興凱特生物。

Juno:“火箭頭墜落”,首推產品 JCAR015 被終止

Juno 成立於 2013 年,是由 Fred Hutchinson 癌症中心、斯隆-凱特琳癌症中心以及西雅圖 兒童研究機構合作成立的生物製藥企業,總部位於美國華盛頓州西雅圖。公司最初以 CD19 靶向的 CAR-T 產品有三個:JCAR014、JCAR015 與 JCAR017,主要針對血液腫瘤,原本進展最快、有希望成為 Juno 第一個上市的 CAR-T 產品 JCAR015,因治療過程中出現多名患者腦水腫死亡被 FDA 叫停, 2017 年 3 月 Juno 正式宣佈終止 JCAR015 的 Ⅱ 期臨床試驗。

目前 Juno 進展最快的品種為 JTCR016,該產品已開展針對急性髓性白血病、非小細胞肺癌、間皮瘤三 個適應症的 Ⅰ/Ⅱ 期臨床試驗。2016 年 4 月,藥明康德與 Juno 合作成立上海藥明巨諾生物科技有限公司。

雪球》授權轉載

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