在此解密重要關鍵字，拯救散戶們的荷包（如有雷同，純屬巧合）！但本文章的初衷是希望投資人能審視投資標的，而非看衰生技產業，當劣幣不逐良幣，整個臺灣生技的未來是相當看好的，也是我國產業轉型關鍵的一大步。

解密一

引進國外授權的技術或新藥進行開發。

A 公司宣佈引進國外授權新藥開發，可望加速新藥研發進度，股價應聲上漲。想當然爾，散戶又是套一屁股了。下次看到這個新聞請想一想，如果一個有潛力的新藥要授權，為什麼不授權歐美，而是給臺灣股本不到十億臺幣的生技公司呢？換成是你，你要授權給誰？如果你認為說不定瞎貓碰上死耗子，那也建議觀望一陣子，畢竟新藥的研發動輒十年，看到新聞就買的散戶，套牢可能得多怪自己。

那為什麼這些公司知道是爛藥還要買呢？因為臨床測試的缺點恰好變成這些公司炒股的賣點。漫長的臨床測試加上一二三期的開獎，對有心人士來說真的是不炒股會對不起自己。更惡劣的是，某些藥就是在國外藥廠任職的臺灣籍主管，回來說服政府投資。說服成功後，變成臺灣生技產業希望，政府也向民眾宣示了在產業發展上有所作為。臺灣籍主管一來替母公司立下大功，二來在臺灣炒股大賺一筆，三來又成為海歸派臺灣之光。散戶們，下次記得看清楚這是海歸還是海龜！

解密二

臺灣第一，全球首發的技術，成功後可獨佔全球規模 xx 億元新臺幣的市場。

聽到臺灣 X 生技公司，研發出全球首個 XX 療法或者是唯一 XX 疾病藥物，搭配上臨床試驗的進行，股價總是創下天價與歷史新高。很多投資人因此研究此藥物的學理與開發沿革，不過說真的，生物領域之浩大 （小分子藥物、生技藥物、免疫、毒理、臨床等），連很多本科系的從業人員都看不太懂了，一般投資人連真的看出什麼端倪而不被新聞風向帶著走都很難得了，更何況是看清楚藥物的本質？有趣的是，很多時候只需要用邏輯就能判斷所謂臺灣第一的成功率了。為什麼臺灣能，世界強國不能？

1. 論經費：生醫領域的技術主要都來自學界的基礎研究成果，研發就是在燒錢，臺灣最著名的莫過於邁向頂尖大學的五年五百億計畫。而美國光是約翰霍普金斯大學一年的研發經費就高達 21 億美金¹（Johns Hopkins U.），是五年五百億每年經費的6倍，如果加上美國其它大學的研發經費，真的是小蝦米硬碰大鯨魚，就更別提歐美藥廠與臺灣泛生技的差距了。
2. 論人才：筆者的母校臺灣大學，去年最佳的世界排名是 QS 2015 的 70 名²（Times Higher Education 的排名則是 167）³，這是全體師生們努力的結果。但換言之，臺大還在成為世界頂尖的道路上。整體研發人才的素質，國外名校更是人外有人。進一步來說，歐美生技公司的人才能量是遠勝臺灣的，而生醫製藥領域最重要的因素莫過於人才，非只是金錢而已，所以我們可以觀察到世界大藥廠的所屬國都是人文素養與文化內涵相對高的國家。畢竟生醫領域是科學與人文的集大成。
3. 論資本：根據證券交易所的資料顯示，臺灣生技製藥公司的股本普遍落在 5～20 億臺幣。一顆藥的成本動輒百億新臺幣，耗時十年是家常便飯。以這樣資本與開發成本的對比，世界第一落在臺灣的可能性有多少？或許大家會認為有些臺灣藥廠把新藥進展到 phase III 了，所以解盲失敗純粹是機率問題。
   但我想歷史可以借鏡，臺灣第一家被美國 FDA 核准癌症新藥的智擎（4162-TW），就在完成 phase II 臨床時將新藥技轉給 Merrimack，並獲得總值 2.2 億美金的授權金。有趣的是 Merrimack 完成 phase III 後，把美國以外的銷售權再以總值 9.7 億美金授權給 Baxter ⁴。
   在這顆藥的開發史中可以發現，至少經歷了三家公司的開發。因為小藥廠或生技公司無法負荷一條龍式的新藥開發成本，而且大藥廠的銷售佈局更健全，有利於新藥推廣。投資人由這個例子可以思考，如果一個臺灣研發的新藥已完成 phase II，為什麼不授權給國外藥廠，還是說此藥成功率根本不足以讓大藥廠看上眼呢？？換成你是公司大股東，你會選擇不顧 phase III 失敗的高風險（統計失敗率達 80%）讓公司經營瀕臨絕境，還是先授權出去讓開發成本回收，且可以收取後續權利金呢？

解密三

臺灣解盲成功，準備申請藥證，美國臨床進行中，不排除找授權夥伴＿＿＿＿＿＿（請自行填上）。

當藥物在臺灣解盲成功，股價都隨之應聲大漲。但投資人如果此時購入，我想又是賠一屁股了。我想會有這麼大的市場反應，有很大原因是臺灣自行開發藥物成功是非常非常罕見的，所謂先求有再求好，連解盲成功的例子都很少的情況下，投資人自然不會去思考藥物在臺灣解盲成功的下一步該怎麼走。要考慮哪些呢？

1. 臺灣市場規模：藥物在臺灣解盲，申請藥證後也只能在臺灣販賣。如果一個藥物開發成功後，臺灣的市場規模只有 30 億，且有多種同樣適應症之藥物已上市。假設此藥之療效無特別突出，我想這是投資人追高前應省思的。
2. 疾病屬地性：在臺灣解盲成功的同時，除了市場規模以外，首先面對的商業問題就是此疾病的屬地性了。例如 B 肝疫苗在臺灣非常成功，因為肝病是國病。如果一家公司新開發成功的藥物屬於歐美盛行疾病，那在臺灣怎麼賣？營收哪裡來？股價還能維持多久？
3. 海外市場可能性：如果疾病沒臺灣屬地性，那海外市場已有美國臨床試驗中，不排除找授權夥伴的公司可以投資嗎？我看法是沒有壞的股票，只有壞的價錢。再好的公司，股價太高都不值得投資。但如果生技公司股價已高，海外市場又不明朗，勸投資人還是保守一點好。舉個例子，T 公司的藥物在美國臨床已經開始進行，臺灣解盲成功，但此適應症全球市場才上百億臺幣，且有多種學名藥，請問此藥怎麼授權，賣給你，你願意買，再來投資這公司吧？
4. 競爭對手多寡：前陣子 H 公司的新藥解盲成功，但所屬適應症已有非常多成熟的學名藥，H 公司也公告此藥對公司每月營收貢獻約百萬元臺幣。但是股價還是非常帶勁，我想投資人的中文跟數學能力都要加強一下了？

解密四

致力於新藥開發，且是有別於現有藥物的新劑型，或是新劑型之舊有藥物。

所謂劑型，就是用吃的還是打的或者抹的來吸收藥物成分。新劑型藥物是未來製藥業重大的方向之一，良好的劑型能增進藥物的效果。但新劑型不代表投資人的新臺幣！

1. 劑型適當性：試問如果你是一個經由體液傳播性病的患者，你會選擇吃藥還是打針？筆者我會選前者，因為在社會價值觀上，性病是不太名譽的，如果能躲在家裡吃藥當然最棒了。況且對醫護人員來說，透用針劑治療患者，也增加被感染的風險吧！
2. 市場成熟度：舉例來說，M 公司開發出新的學名藥，把針劑改成口服。但這市場已有上百種藥物了，我想這樣應該顯而易見，還要追高股價嗎？

解密五

藥物臨床結果顯示有抗體，新藥開發有望！

舉個例子，當新聞稿跟你說，O 公司的藥物在臨床測試中顯示會刺激抗體（antibody）的產生。投資人一看到不只高潮，我還看過有 “專業投資人？” 在自己的部落格中記錄公司法說會公布的試驗數據，覺得 O 公司很有希望。後來發現此股友的學歷背景為機械，我也就不意外了。我常開玩笑說生醫產業是一個連生醫背景的人都霧裡看花的行業，因為生醫領域實在太廣，但這不代表無法用邏輯來判斷這些投資案。關於產生抗體這件事，至少要有以下幾點思考。

1. 產生抗體之種類為何：打東西進身體會產生抗體這件事一點都不讓人意外，外來物基本上都被身體視為抗原（antigen），然後引起免疫反應來防衛身體。但最重要的是，此抗體專一性（specificity）高不高，有沒有免疫記憶性（immunological memory）。舉例來說，一些藥物引發的主要抗體是 IgM，可活化先天性免疫反應（innate immunity），屬於身體初期抵抗病原的武器。但具有記憶性及專一性的則是 IgG ，具有較好的免疫反應力。所以一個藥物引發之抗體的療效好壞，就看它引來的除了是小兵（IgM）外，能不能把主將也逼出來吧 （IgG）！
2. 引發抗體之真正抗原：除了抗體的種類外，就算產生真正好的抗體，也不一定臨床就會有效，怎麼說呢？？假設一個開發中的疫苗是由其鎖定的疾病帶有的獨特醣抗原，因為身體裡的專一性反應都是疏水性反應 （hydrophobic interaction），而醣是親水性（hydrophilicity）。因此研發人員的構想就是透過蛋白質載體（carrier）攜帶此抗原，引發免疫反應。試驗的結果也顯示確實能引發免疫反應，但是產生的抗體，你覺得是認 carrier 還是 antigen 機會比較大呢？

解密六

為什麼臺灣有較高比例的本夢比生技製藥公司？

政策的美意，財團的把戲，我想這是最好的註解！ 臺灣是美國以外，生技股不需要有盈餘就可以上興櫃的國家。原本的美意是扶植生技產業，後來被某些不肖業者透過前五點提到的一些關鍵來炒作股票。甚至還有些是看起來像生技公司，實際上是賣麵包的，而且股價還真的具有生技股的水準呢⁵！

總結

臺灣目前已有 87 家公司被政府審訂為新藥生技公司，共有 28 項產品上市⁶。去年智擎的胰臟癌新藥也被美國 FDA 核可上市。近期國內也有多家藥廠的藥物在臺灣解盲成功，這都充分顯示臺灣生技製藥業不再是繳白卷，未來大有可為。只要投資人能夠審視投資標的，除了能減少投資風險，也能讓認真做事的研發人員能有效募集到資金，當劣幣不逐良幣，臺灣生技的蓬勃發展就近在咫尺了。

引用資料：
1. 美國大學研發經費排名
2. QS World University Rankings
3. 英國泰晤士報高等教育
4. 臺灣首例癌症新藥上市 — 智擎 Onivyde
5. 99 變 212 元，胖達人神奇烘股術
6. 遠見＿生技股是炒作，還是下一個明星

【延伸閱讀】

• 連王力宏也驚嘆的基因改造技術：CRISPR
• 全球首例登革熱疫苗 — DENGVAXIA®

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原料藥大致可分兩類，一是藥品中具醫療效果的活性成分，簡稱API (Active Pharmaceutical Ingredient)，二是製造此成分上游的中間體或化學原料。

API在下游藥廠經過賦形劑的包覆後就可以成為我們一般在藥局看到的藥丸、藥膏或藥水；簡單來說，API就像是水餃的內餡，而賦形劑就是包覆內餡的水餃皮。

原料藥廠好賺嗎？

大家印象中的知名藥廠如Merck大多都是門檻極高又容易卡關的專利藥廠，但別忘了，既然原料藥是藥品中主要的有效成分，一般的學名藥廠或專利藥廠若不是自己生產原料，就是要向他們購買，原料藥廠獲利潛力不可小覷，主要原因有三：

1. 當藥品專利到期，學名藥的蓬勃發展直接為原料藥廠帶來大批訂單，例如2010~2014年為專利藥品到期的巔峰，市場規模達800多億美元！
2. 台灣健保赤字連連，相較於貴鬆鬆的專利新藥，大多醫療院所只能負擔較便宜的學名藥，讓上游的原料藥廠順勢得利。
3. 人口結構老化，醫藥資源有增無減，直接反映對於上游原料藥的需求。

根據The Global Active Pharmaceutical Market統計的資料顯示，全球原料藥市場產值在2014年超過1300億美元，約佔整個製藥產業之產值的15%，且以每年逾7%之成長率逐年上升，由此可看出原料藥的市場與日俱增！

原料藥的產業護城河 (門檻)

原料藥的開發到上市過程相當冗長，原料藥廠必須先向醱酵公司、生技公司或化工廠等購買原料，經由化學合成、萃取純化、微生物醱酵等製造出一定品質的原料藥，向美國FDA登記DMF(Drug Master File)成功後才有資格生產；且藥廠在決定使用該原料後，必須經過「優良製造標準」(GMP, Good Manufacture Practices)認證過關才能真正成為歐美學名藥廠的原料供應商，整個流程需耗時六到七年，進入門檻較電子業高出甚多。國內目前學名藥廠高達上百家，但原料藥廠僅有六家，顯見此產業護城河的穩固。

為了確保藥物的源頭安全無虞，我國食藥署已公告西藥原料藥應於104年12月31日前全面實施「優良製造標準」(GMP, Good Manufacture Practices)認證，而因應近年來國際間對於醫療藥品的嚴格把關，標準從一開始的GMP到cGMP (current Good Manufacture Practices)，再到「國際醫藥品稽查協約組織」(PIC/s GMP) 認證制度，品質要求越來越高。為了讓台灣製藥業放眼國際市場，政府也大力輔導、鼓勵本土藥廠達到PIC/s GMP的標準。

台灣原料藥廠的利基點

雖然中國或印度在人力及硬體設施上都有低成本的優勢，台灣還是可以在原料藥市場中站穩腳步，主要原因如下：

1. 中國或印度藥廠無法確實遵守智慧財產權，西方藥廠合作意願逐漸降低。
2. 相較於中國及印度大規模生產的傳統原料藥，台灣原料藥廠則是集中火力在規模較小、種類多且活性高的特殊原料藥，製成下游的抗癌藥物或激素。特殊原料藥製備不易且供應者不多，相較於低門檻API，其高附加價值成功避開製藥紅海，在國際上擁有更佳的競爭優勢。
3. 台灣製藥品質好、技術佳，在與國際藥廠建立長期合作的基礎下，MIT可說是誠信與品質的保證。
4. 台灣於102年1月1日成為PIC/s之會員國，在食藥署的鼓勵下，國內眾多知名原料藥廠已獲得PIC/S認證 (本文截稿日止，包含原料藥廠在內，總數高達112家)，有利於國內藥廠爭取海內外訂單。

台灣主要原料藥廠現況概述

神隆（1789-TW） ：原料藥廠龍頭神隆去年 (2014) 因歐洲景氣不佳，使其主要抗癌藥物的原料紫杉醇產量銳減且價格升高，加上重要產品的下游客戶出貨不如預期，導致今年獲利大幅下降。

旭富（4119-TW） ：旭富近幾年營收呈現穩定成長，由印度藥廠搶單的抗風濕性關節炎藥物是背後的重大功臣，同時因其主要產品抗發炎用藥LPF及帕金森氏症藥物PGA依然保持成長，EPS表現亮眼，可說是原料藥中表現較佳的個股。

台耀（4746-TW） ：台耀過去以紫外線吸收劑為主要獲利商品，近年來開始將主力投入高毛利的原料藥。2014年降膽固醇磷酸鹽的原廠專利到期，許多學名藥廠廠商紛紛找尋上游的合作夥伴，相較於其他競爭對手，規模較大的台耀有望在2015年營收呈倍數成長。

生泰（1777-TW） ：股本最小但獲利能力最為驚人的生泰原合作夥伴主要集中在歐美大廠，近年來積極拓展較封閉的日本市場，亦供應國內各大藥廠所需的原料藥，不僅營收逐年上升，103年的EPS更高達4.93！

總結

因應人口結構老化、醫藥品質進步，不論是專利藥或學名藥的需求皆與日俱增，上游的原料藥產值亦水漲船高。隨著台灣原料藥廠逐漸取得GMP及PIC/s等國際認證，主要的銷售對象早已從本島擴展為國際間的大藥廠，加上大批資源集中投入高門檻、難以削價競爭的特殊原料藥，讓台灣在原料藥市場中佔有一席之地，由近年來旭富、台耀及生泰的營收表現即可應證此趨勢。所以，千萬不可忽略原料藥廠在台灣生技醫療產業的角色，他們可是在整個醫藥產業默默闖出一片天的贏家！

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2015年3月，頂著「全球第一個乳癌主動療法」新藥光環的浩鼎（4174-TW） ，以每股 310 元上櫃，當天即以 355 元收盤價，穩居生醫股王，更在解盲前夕站上 755 元的天價。除了藥品本身訴求全球第一的因素外，浩鼎的高層可說是全明星隊陣容，國內最高學術殿堂中研院的院長－翁啟惠、投資生技有一套的潤泰集團總裁－尹衍樑等人。

在學術與產業兩強的聯手下，大家對浩鼎的期望直上雲端。無論是管理階層的社會地位、抑或是新藥鎖定的適應症與治療方式，絕對是當前台股生技史上最強的卡司陣容與效應。

更早期的生醫股王基亞（3176-TW） ，旗下 PI-88 同樣擁有成為「全球第一個治療早期肝癌」新藥的希望，而在當時的時空背景下，台灣公司新藥能進展到全球三期臨床是少見的，因此也讓基亞股價最高曾站上 486 元。在前兩大生醫股王的歷史中，顯見

• 高層的卡司陣容
• 全球第一新藥之訴求，扮演了推升股價，舉足輕重的角色。

(＊三檔公司的股價最高點，皆在掛牌當天。)

不幸的是，前兩大生技股王－基亞與浩鼎的新藥解盲都不理想，超強卡司效應反而在投資人的心裡，產生了非常微妙的變化。

當台灣中研院院長支持的新藥與全球第一訴求的新藥皆失敗時，投資人很難再給予生醫股的高股價認同。儘管新藥開發沒有任何人可以保證成功，但對一般投資人來說，一朝被蛇咬、十年怕草繩。所以短期內，假設公司的經營高層沒有如翁啟惠前院長的等級或聲望，或者號稱全球第一新藥這樣的訴求，新生醫股的股價勢必不樂觀。

近期掛牌的三檔生醫股就反應了這樣的現象，生華科、亞獅康及台睿，毫無掛牌蜜月期可言，掛牌後的最高價都在掛牌當天，這意謂著掛牌後才進場的投資人，沒有一個是賺錢的。三檔公司至截稿止，在掛牌不過數月之內，股價都跌得鼻青臉腫。

生華科、亞獅康及台睿分別下跌 37.2%、40.2%、29.7％。儘管生華科與亞獅康的新藥皆有授權成功的紀錄，台睿的創辦人簡督憲博士更曾參與知名癌症用藥「Nexavar」的開發，但對投資人而言，完全沒有「卡司效應」。因為基亞與浩鼎，讓他們很難再給予新藥股太高的期待。

過去浩鼎超強的卡司效應，也讓金管會修法，規範生醫新股上市的強制集保期從一年延長為兩年，公司的淨值不得低於股本的三分之二等。顯見過去過高的股價，已讓市場重視相關的風險。

當前的局勢除了讓生醫新股募資較不易，也使掛牌門檻提高。在七月初，旗下前列腺癌新藥 MCS-2 臨床試驗順利的健永 (6453) 無預警撤銷上櫃申請，讓興櫃股價大跌 30％，或多或許都是反應了當前生醫新股「掛牌冰河期」的事實，讓許多公司考慮延後上市櫃。

但就如先前千禧年的網路泡沫一樣，泡沫對任何新興產業來說都只是一個過程，一個投資人與公司皆在摸索的階段。

失去卡司效應的台灣生醫類群，或許能讓投資人更審慎去評估技術面，而非台灣文化中總是比誰陣容堅強的思維。這樣長期下來，對公司與投資人來說才會是一個健康的環境。

最後，只要產業專心做好新藥開發，股價是絕對不會寂寞的。會寂寞的，只是掛羊頭賣狗肉的公司！

【延伸閱讀】

• 全球20個最值錢的研發中新藥在這裡
• 新藥投資策略：孤兒藥篇（一）
• 生技公司的價值判斷方法

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獎台背後的情仇

然而，三人同台得獎的鎂光燈背後，一場價值數百萬美金的專利戰火連綿不斷，全世界都等著看這場戰爭的贏家會是來自加州大學柏克萊分校的珍妮佛．道納（Jennifer A. Doudna）還是任職於麻省理工學院Broad Institute的張鋒（Feng Zhang）。戰役的導火線起於2015年4月珍妮佛．道納（Jennifer A. Doudna）要求美國專利商標局（USPTO）撤回張鋒於2014年4月獲得之專利權，雙方各有說辭、僵持不下，爭執點不僅牽涉核心技術的保護範圍，法規的改變更是造成衝突點的關鍵之一。

專利戰之始末

時間拉回2012年5月25日, 珍妮佛．道納（Jennifer A. Doudna）向USPTO提出CRISPR應用技術的臨時申請案（provisional application）［介紹請見小博士1］，並於2013年3月15日提出正式申請 ; 無獨有偶，張鋒於2012年12月亦就相同技術提出臨時申請案（provisional application），而於2013年10月15日提出正式申請，此時知悉CRISPR潛力的張鋒為盡快取得專利權，不惜砸重本採美國專利商標局（USPTO）所提供之優先審查服務（track one），於2014年4月即取得專利權，而較張鋒早7個月提出申請的珍妮佛．道納（Jennifer A. Doudna）則是於今年2月才取得專利權。有趣的是，美國發明法（Leahy-Smith American Invents Act，簡稱AIA）在2013年3月16日修法，將「先發明制」改為「先申請制」，既然珍妮佛．道納（Jennifer A. Doudna）和張鋒皆在修法生效前提出臨時申請案主張優先權，當然是沿用舊法，經由專利衝突程序（interference proceedings）［介紹請見小博士2］試圖回答最核心的問題：誰才是第一個發明人？

想當然爾，戰火一觸即發，雙方人馬分別向美國專利商標局（USPTO）及美國專利審判和上訴委員會（Patent Trial and Appeal Board）提交數份文件，其中不乏科學論文、實驗紀錄、宣誓書等，試圖證明其原創性。指控內容簡述如下表：

罕見的專利戰爭

如此爭議性的專利案為科學界罕見，一般學術單位傾向協議專利共享，而大多的專利糾紛也都在一年內結案；然而，隨著專利授權所帶來的經濟效益在大學及主要學術機構越來越受重視，加上珍妮佛．道納（Jennifer A. Doudna）與張鋒已分別募資及成立Editas Medicine Inc.與Caribou Bioscience Inc.，假使專利權無法順利取得，勢必將造成數千萬美金甚至更鉅額的利益損失，因此，無論訴訟初期誰是贏家，敗訴的一方都極有可能提出上訴，因而拖上好幾年。同時間，許多研究者與新創公司皆借助CRISPR技術進一步發展，雖然距離進入臨床應用還有數年之遠，無可否認的是，CRISPR基因編輯技術一旦成功應用於疾病的治療方法，人類的健康與生活將會徹底改變，我想，這段時間應該足以決定CRISPR應用技術的專利權歸屬吧！

Reference

• Science: Accusations of errors and deception fly in CRISPR patent fight. http://www.sciencemag.org/news/2016/03/accusations-errors-and-deception-fly-crispr-patent-fight
• 2. Fortune: Why Biotech’s Biggest Breakthrough Is Now In Dispute. http://fortune.com/2016/01/20/crispr-biotech-patent/
• 3. Broad Institute: CRISPR Patents and Licensing Information. https://www.broadinstitute.org/what-broad/areas-focus/project-spotlight/crispr-patents-and-licensing-information
• 4. lexology: The CRISPR Patent Battle: Who owns the rights to modify our code? http://www.lexology.com/library/detail.aspx?g=19ff5ee4-efa1-4d0e-9c4f-978feeef225b
• 5. IPWatchdog: The CRISPR Clash: Who owns this groundbreaking, DNA altering technique? http://www.ipwatchdog.com/2016/06/05/crispr-clash-dna-technology/id=69650/

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長久以來，建立可靠、精準且便利的基因編輯技術來修改基因組(genome)一直是生醫界共同追求的目標。2013年，任教於麻省理工學院的張峰(Zhang Feng)在《Science》發表CRISPR/Cas9技術的研究成果，並於隔年被《Nature》雜誌評選為年度十大科學人物，獲得「DNA編輯大師」的稱號，目前為諾貝爾獎呼聲最高的候選人之一。

CRISPR 三十年磨一劍

這個驚艷科學界的技術非一朝一夕產生，而是近三十年來不斷發現、摸索的結晶。時光拉回西元1987年，科學家在腸道大腸桿菌中發現一段名為iap的基因，定序後發現在iap附近有五段由29個鹼基所構成的重複序列，中間各夾著一段獨特的隨機序列，稱為spacer。當時的科學家對於這段猶如三明治排列的基因一點頭緒也沒有，只能聳肩寫道「此段序列的生物意義仍未明」。直到2002年，另一群來自荷蘭的科學家將這段三明治般的序列命名為“clustered regularly interspaced short palindromic repeats”(CRISPR)，他們進一步發現這段序列總是伴隨著一群特定的基因，並將其命名為CRISPR-associated genes(Cas)，Cas基因的產物具有核酸內切酶的活性，能夠裁切DNA。然而，當時並沒有人知道Cas基因存在的意義，亦不知其為何總是圍繞在CRISPR附近。三年後，同時有三個不同的研究團隊皆發現了CRISPR spacer序列的重大秘密－他們與病毒的DNA具有高度的相似性。在此之後，相關的謎團終於撥雲見日！

2007年，R. Barrangou證實CRISPR/Cas系統為細菌抵禦外來病毒入侵的武器之一，且具有「專一性防禦」的特性。當細菌遭受外來病毒攻擊時，具有核酸內切酶活性的Cas會將病毒DNA切割並插入細菌本身的基因組（即為上述的spacer），spacer的序列相當於病毒的「犯罪紀錄」，細菌用它來「記憶」曾經攻擊過自己的病毒。當同樣的病毒再度入侵時，細菌便會利用CRISPR所轉錄的一段特別RNA，簡稱為CRISPR RNA(crRNA)、或由和crRNA互補的trans-activating crRNA (tracrRNA)來比對並輔助尋找病毒DNA，若發現其序列和某段spacer相同，則表示細菌曾遭受該病毒攻擊，Cas核酸酶隨即剪斷此病毒的DNA，使其失去攻擊細菌的能力。

從理論到應用

張峰研究團隊可說是CRISPR擴展到基因工程的集大成，利用Cas 9核酸酶和crRNA成功在小鼠及人類全基因組(whole genome)上的特定位點進行裁切，精準目標鏈斷裂。來自原核生物的CRISPR/Cas9系統成功在哺乳動物細胞的全基因組完成敲除篩選，可說是跨時代的突破、近乎瘋狂的生物革命。

優勢與展望

其實早在CRISPR/Cas9發表前就有其他基因編輯技術，它為何能掀起軒然大波、成為科學界新寵兒呢？

相較於以往的基因剔除技術如zinc-finger nuclease (ZFN)及transcription-activator-like effector nuclease (TALENs)，CRISPR不僅結果準確、價格便宜、操作簡單，且可廣泛應用於任何原核、真核細胞；更重要的是，CRISPR可用於多個基因(multiplex)的編修，而ZFN及TALENs只能在每次實驗中改變一個基因，應用範圍受限。有鑒於CRISPR技術的突破及上述優點，大批資金逐漸湧入欲將CRISPR商業化的公司，刺激無數新藥開發和疾病治療的進展，期望能找到癌症、愛滋海默症到愛滋病的解方，基因療法儼然成為未來醫學發展的趨勢。根據英國生技公司Horizon Discovery Group首次公開募股的文件中指出，CRISPR/Cas9可能為其帶來的商機高達460億美元，也難怪各方人馬無不使出混身解數證明自己是CRISPR/Cas9的首位發現者，專利爭奪戰火不休。

撼動生技業的技術

因應未來的無限商機，張峰已和夥伴Jennifer Doudna聯手創立Editas Medicine，目標在2017年開始評估CRISPR治療因基因缺陷而引發失明的罕見疾病之效果。值得一提的是，軟體巨頭比爾蓋茲也看好此技術的發展，參與了Editas Medicine的募資。無獨有偶，另一家名為CRISPR Therapeutics的公司，也獲得德國製藥巨擘拜耳 (Bayer) 為期五年至少3億美元的投資 (約100億台幣)，CRISPR Therapeutics創辦人之一的NovaK表示: 「在不遠的將來，希望將此技術運用到臨床醫學上，進行人體試驗 。」。

福音或是危機？

藉由編輯人類生殖細胞控制遺傳已非天方夜譚；就在去年4月，中國科學家坦言正在修改人類胚胎基因組，雖然CRISPR的技術極有可能為醫學帶來革命性的進步、拯救因病而苦的芸芸眾生，卻也因它在應用上的低難度令倫理學家擔心未來若是過度或不當使用，會對於人類社會、農業甚至環境造成負面的影響。儘管評價兩極，不可否認的是CRISPR的確為生物界帶來巨大的影響，若世人能因此更健康、長壽，甚至得到更好的生活品質，它的進步理當被肯定。

Reference

1. Quanta Magazine
2. 商周財富網
3. 台灣實驗室網
4. 科技新報
5. 科技部高瞻自然科學教學資源平台
6. The China Press
7. 科學人雜誌
8. Current Opinion in Virology 2015, 12:85–90
9. 香港矽谷

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登革熱的高死亡率主要來自於不同型之間的交叉感染，雖然感染其中一型後會對該型產生專一性免疫力，但若之後再度感染其他型則會造成典型的登革熱症狀、產生全身出血現象，嚴重時甚至會休克，死亡率高達50%。這也是以往開發登革熱疫苗主要的受限之處，單一型別疫苗具有感染其他型、引發登革熱症候群的風險，然而過去同時針對4型登革熱病毒的疫苗卻具有較嚴重的副作用，無法廣泛施打。

針對這個問題，法國大藥廠賽諾菲(Sanofi)斥資15億歐元、耗時20餘年研發針對4種型別的登革熱疫苗、且無明顯副作用的Dengvaxia®，終於在今年12月9日通過墨西哥官方許可，成為全球第一支合法上市的登革熱疫苗。

根據去年大規模的臨床試驗結果顯示，施打Dengvaxia®後有2/3的受試者成功達到對4型登革熱病毒的免疫力、有效降低88.5%的登革出血熱發生率；更重要的是，高達93%的受試者在施打後沒有出現嚴重的副作用。

登革熱疫苗的成功上市，不僅是公共衛生向前邁進的一個里程碑，更大幅降低治療登革熱的社會成本，可說是近年來受益對象最大、使用最廣泛的醫學突破。

資料來源：

1. 衛生福利部
2. Fierce Biotech
3. Medical Daily

《生技投資解密》授權轉載

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Onivyde 到底葫蘆裡賣什麼藥，能成功延長轉移性胰臟癌患者的生命呢？

Onivyde 是 DNA 拓樸異購酶 I（topoisomerase I）的抑制物，利用微脂體（liposome）包覆抗癌藥物 irinotecan，進一步攻擊 DNA 拓樸異購酶 I 使 DNA 複製過程受阻，讓癌細胞死亡。藥效的關鍵之一就是使用微脂體為主要劑型，這也是台灣另一家知名生技公司台微體（4152-TW）主打的藥物傳輸系統，因為細胞表面是脂溶性，藥物藉由微脂體能通過這層海關的特性，讓抗癌藥物順利入關，阻止癌細胞的複製生長。

Onivyde 主要治療的對象是接受標準化療藥物 gemcitabine 治療失敗後之轉移性胰臟癌患者，過去胰臟癌患者接受的第一線治療用藥都是以 gemcitabine 為基礎的療程，這也意謂如果治療失敗，可說是無藥可醫。根據 FDA 公告的資料顯示， Onivyde 併用 fluorouracil／leucovorin 相較於病人只接受 fluorouracil／leucovorin 這兩個抗癌藥的治療，可讓病患的存活期提升 50%（4.2 個月延長至 6.1 個月）。此結果也發表在影響力指數（impact factor）高達 45.21 的國際知名期刊 The Lancet。Onivyde 目前是全球唯一可延長轉移性胰臟癌患者整體存活期之藥物，而這個藥物來自臺灣智擎。

智擎大賺 88 倍的 NRDO 模式，是臺灣生技的出路？

諧音像納豆的 NRDO（No Research, Development Only）模式，指的是專注於藥物的開發，但不經手早期的基礎研究與後期的銷售。這種去頭去尾的藥物開發模式，不像傳統上大家想像的一條龍式藥物開發，而是講究分工合作。而公司賣的也不是藥品，而是權利。智擎於 2003 年以 300 萬美金向美國 Hermes Biosciences, Inc. 購入 Onivyde 的藥品開發權利，但智擎完成二期試驗後，以總值 2.2 億美金的價碼將藥授權給 Merrimack。Merrimack 完成 Onivyde 的第三期臨床試驗後，再以 9.7 億美金（智擎可認列 4,650 萬美金）授權予 Baxter。

我認為 Onivyde 不只寫下臺灣癌症新藥開發的歷史與授權金的紀錄，更重要的是讓關心台灣生技產業的人瞭解，一個藥物的開發可以是接力式的垂直分工，一方面賺取權利金，另一面讓更有經驗的大廠完成三期臨床與藥物銷售，也避免藥物開發失敗後血本無歸的情況。以台灣生技公司普遍 10～20 億台幣的股本來看，或許 NRDO 是未來可以考慮的出路？

未來展望

全世界每年有 33 萬人死於胰臟癌，5 年存活率是可怕的 6%，而 Onivyde 是目前唯一有效延長轉移性胰臟癌患者的用藥。藥價方面，Onivyde 的獨特性讓每一針的價錢達到 1,630 美金（約五萬台幣），一個療程約需 3～4 針。雖然美國方面因 Merrimack 獨佔銷售權，使智擎無法享有銷售權利金，但未來在歐洲及亞洲上市時可依銷售情況收取權利金。2015 年開始，智擎讓台灣生技股開始有「本益比」而非僅有「本夢比」了。

引用資料：衛生福利部、FDA、CenterWatch、Multivy

【延伸閱讀】

• 新藥投資策略：孤兒藥篇（一）
• 想投資新藥股必看 新藥開發成功率全解析

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遺傳性視網膜營養不良為一體染色體遺傳疾病，其中相當大比例的患者具有RPE65基因突變 (歐美約有3,500位RPE65基因突變患者)，導致感光細胞退化、且使光源進入眼睛後無法轉變成電子訊號傳至大腦，初期的主要臨床表徵為夜盲，最終造成漸進性的視力喪失。

從2007年開始，三個研究團隊即開始著手進行相關的臨床試驗，希望透過病毒包裹正常的RPE65基因，以注射的方式送入目標部位，讓病患能自行產生具功能的蛋白，從基因層面(gene level)解決疾病最根本的起因，而因眼睛是部分豁免器官，人體免疫系統不易攻擊送入的病毒載體，此特性大幅提高基因治療應用於眼疾的成功機率。

其中唯一成功的研究團隊於2013年成立Spark Therapeutics公司，並在今年宣佈其所研發的基因療法SPK-RPE65於三期臨床試驗中，成功證明有效改善遺傳性眼疾患者的視力，21位因RPE65基因突變導致的全盲患者在經過治療後，不論是視力或感光能力皆大幅改善，且除了注射過程的輕微副作用，並無其他嚴重的安全顧慮。SPK-RPE65預計在2016年申請NDA(New Drug Application)，一旦通過上市，SPK-RPE65將成為全美首個FDA核准的基因治療用藥，同時也宣告了基因治療從趨勢轉變成現在進行式!

最後在藥價的部分，接受全美首例的眼疾基因治療必然是所費不貲。Spark考慮在藥品上市後將讓患者採取分期付款的方式，來減少患者家庭與保險公司的負擔。那完整療程的藥價到底是多少呢？ 根據分析師的預測，每位患者必須要花費1百萬美元 (約3千2百萬元新台幣)！以潛在患者3,500人來推算，有高達1,120億元新台幣的市場，假設有10%的患者接受療程，也有百億的市場。

Spark Therapeutics的未來發展，值得生技從業人員與投資人持續追蹤。

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