細胞療法發展現況(下)

作者:黃郁涵   |   2019 / 06 / 03

文章來源:台灣經濟新報(TEJ)   |   圖片來源:股感知識庫


下篇繼續針對國內外市場發展現況做介紹,最後對我國發展細胞療法應努力之方向提出見解。

國際市場發展情形

目前全球細胞治療產品發展可見圖八,已上市的細胞治療應用領域以肌肉骨骼為主,有 17 項,但開發中產品則以癌症領域為最多,共 155 項,占比接近五成。免疫細胞於癌症治療上,以 CAR-T 療法最受關注,以下對 CAR-T 療法及幹細胞治療之發展情況分段說明:

  • CAR-T 療法

CAR-T 全名為「嵌合抗原受體重組 T 細胞」(Chimeric Antigen Receptor T-cell),是從患者或捐贈者身上分離出免疫 T 細胞,對其利用基因修飾並擴增、質量檢測,最後回輸患者體內,使其可辨識腫瘤細胞上的特殊抗原,進而攻擊腫瘤細胞以達到治療效果,治療流程可見圖九。目前國際上 CAR-T 療法的領先者有諾華(Novartis, NOVN-CH)、Kite Pharma、Juno,中國生技業者亦積極投入研發(如南京傳奇、科濟生物)。

目前全球已上市 CAR-T 產品僅諾華的 Kymriah 及 Kite Pharma 的 Yescarta。Kymriah 在治療 25 歲以下的急性B細胞淋巴性白血病(ALL) 的藥物反應率達 82.5%,Yescarta 對瀰漫性大型 B 細胞淋巴瘤(DLBCL)的反應率達 82%,兩者靶點皆為 CD19,從患者身上提取 T 細胞到施用治療,一般需要兩至三周。

現階段 CAR-T 療法所面臨的挑戰在於製造生產效率問題、治療費用過高、對固態腫瘤的療效不佳、有潛在的嚴重副作用(細胞因子釋放綜合症 CRS 、脫靶效應及神經毒性),部分生技公司研發重點是為了解決這些缺點,以下說明之:

A.解決生產效率問題
異體化(allogenic)及現貨型(off-the-shelf)的T細胞被認為可提升細胞生產效率、進一步降低 CAR-T 療法的價格,茲列舉現貨型 T 細胞的研發案例於下:

美國 Allogene Therapeutics(ALLO-US)、輝瑞(Pfizer, PFE-US)與法國 Cellectis(ALCLS-FR)合作,利用自行開發的同種異體 CAR-T 技術平台,T 細胞不再限於從患者自身提取(自體來源),突破個人化限制,可使患者能更快得到治療,目前產品有 16 項在臨床前、1 項(UCART19)在臨床一期。

另一指標性技術則為 Fate Therapeutics(FATE-US)發展的 CAR-T 2.0 療法,是使用健康捐贈者(異體來源)的誘導性多功能幹細胞來製作 CAR-T 細胞,擁有自我更新及多功能使用的優點,生產效率又比自體及同種異體來源高,目前產品(FT819)仍在臨床前開發階段。

除上述兩家公司外,投入現貨型 T 細胞開發者還有 Celyad(CYAD-BE)、CRISPR Therapeutics(CRSP-US)等生技公司。

B.降低副作用及治療實體腫瘤
在降低 CAR-T 的副作用上,許多研究提出在 CAR-T 上安裝「安全開關」,美國 Bellicum(BLCM-US)公司提出的方法是當接受 CAR-T 治療的患者身體出現副作用時,利用小分子藥物 Rimiducid 來啟動開關,讓改造的 T 細胞自我摧毀,避免過度的免疫反應造成器官衰竭。

至於 CAR-T 對固態腫瘤無效的主要原因有二:實體腫瘤缺乏特異性的腫瘤抗原(TAA),即同一部位的腫瘤細胞不一定表達相同的抗原、也沒有一種抗原可以表現在所有的腫瘤細胞上,因此可能誤殺正常細胞或者未能完全殺死腫瘤細胞;另一原因為腫瘤微環境會阻撓 CAR-T 細胞作用,致使 T 細胞難以浸潤腫瘤,或者在酸性的環境下被抑制活性。

為克服上述兩個困境,須尋找最佳靶點及抵抗腫瘤微環境以維持 T 細胞活性,目前諾華、Juno、Gilead(GILD-US)皆切入實體腫瘤領域,惟大多仍在一期臨床試驗,適應症包括卵巢癌、膠質母細胞瘤、間皮瘤等。

  • 幹細胞治療

最早的幹細胞治療可追溯至 1968 年的骨髓移植成功案例,至今造血幹細胞治療包括骨髓移植及臍帶血移植已被廣泛應用於治療血液及先天性免疫疾病,相較之下,間質幹細胞的醫療應用發展緩慢,首個間質幹細胞產品遲至 2011 年才獲得核准上市,至今全球上市的間質幹細胞產品共十幾項,治療急性心肌梗塞、退化性關節炎、肛門瘻管等疾病。

幹細胞具備修復組織、調節免疫系統、治療疾病的功能,應用範圍很廣,其中誘導性多功能幹細胞(Induced Pluripotent Stem Cell, iPSC)尤具發展潛力,正進行適應症包括眼部黃斑部病變、心臟病、脊髓損傷、帕金森氏症等疾病的臨床試驗。最近獲核准的幹細胞產品者為武田(4502-JP)與比利時 TiGenix 合作開發的 Alofisel,用於治療克羅恩患者複雜性肛周瘻,為全歐第一張異體幹細胞治療藥證,目前也在進行美國三期臨床試驗。

值得一提的是,未來在發展細胞治療產品研發及商業化發展上,細胞製備產能和基因編輯技術為成功的關鍵因素,目前上市的兩項 CAR-T 產品,諾華的 Kymriah 及 Gilead/Kite Pharma 的 Yescarta,兩者在 2018 年前三季的全球銷售額分別為 0.48 億美元及 1.83 億美元。

Kymriah 銷售額不如 Yescarta 的原因與 Kymriah 現階段產能僅能提供急性 B 細胞淋巴性白血病的孩童病患治療有關,諾華高層亦承認生產瓶頸阻礙了 Kymriah 的商業化發展;為解決產能問題,必須朝自動化生產發展,該公司已於 2019 年 1 月收購法國生技公司 CellforCure,以擴大 Kymriah 的生產。

我國細胞治療發展情形

目前國內生技業者投入臨床試驗的細胞治療產品,以幹細胞領域最多,且以間質幹細胞為大宗,可見表十,其中亦提供上游幹細胞儲存業務者有國璽幹細胞、宣捷、瑪旺幹細胞、華元生醫、穎奕生醫。部分產品同步於美國進行臨床試驗,如仲恩生醫的退化性小腦萎縮症新藥在美進行二期臨床試驗、長聖及宣捷的間質幹細胞產品在美進行一期臨床試驗。

免疫細胞產品進入臨床試驗者較少,尚在臨床一、二期,如瑞寶生醫、千鈺生醫開發的細胞激素誘導型殺手細胞(CIK)產品、長春藤生命科學的自體免疫殺手細胞(IKC)產品、長聖的自體樹突細胞(DC)腫瘤疫苗正在申請台灣二期臨床試驗、亞諾法(4133-TW)的誘導性腫瘤浸潤型淋巴細胞(iTIL)治療在臨床前試驗等。

發展 CAR-T 療法者有育世博、鑫品生醫及源一,鑫品生醫已在中國進行一/二期臨床試驗,育世博及源一的 CAR-T 產品仍在臨床前階段。未來《再生醫療製劑管理條例》通過後,生技業者可在符合一定條件下取得暫時性許可提前上市,加速臨床應用,可望吸引更多業者投入。

而在《特管辦法》開放特定細胞治療項目後,部分國內醫療機構、生技業者已開始規劃建置細胞治療中心、GTP 實驗室及提出醫療計畫申請,目前已公告與醫療機構合作的公開發行以上公司如表十一,衛福部於 2019 年五月起陸續公告核准名單。而提出計畫申請的三顧(3224-TW)、訊聯(1784-TW)、基亞(3176-TW)及尖端醫皆無進入臨床試驗的細胞治療產品,主要依循《特管辦法》從事細胞製造生產,再由醫療機構施予有需要之患者。

此外,國內業者亦互相結盟,整合彼此專業領域,能更快的加入細胞治療的市場,如尖端醫與震泰生醫共同發展樹突細胞治療,醣聯(4168-TW)、尖端醫與慈濟醫院三方結盟開發免疫細胞 CAR-T 療法等。

綜上所述,國內細胞治療在政府法規修訂之推動下,開始加速發展,筆者認為可先可朝兩大方向努力,讓國內細胞治療產業更具競爭力。

  • 構建完整的供應鏈及合作體系

細胞自人體提取後,需經儲存、運送、加工、培養擴增程序,再運送至醫療機構施用於患者,可採取專業分工構建完整的供應鏈及合作體系,以提升細胞治療服務的覆蓋率、效率及品質。

而細胞的加工及培養必須在符合 GTP 規範之實驗室操作,就如同製造廠商需要廠房生產商品,故除細胞量產技術外,須建構 GTP 實驗室來提供足夠的產能,此為商業化發展的條件。目前我國除部分大型醫院備有研究用的 GTP 實驗室外,僅少數業者如尖端醫、訊聯、國璽幹細胞、向榮生醫等具備 GTP 實驗室。

  • 加強國際合作,提高研發能量

不論是一般新藥還是細胞治療研發,加強國際合作都是重點,藉以引進資金及技術、擴展通路,提升市場競爭力。近來國際生技大廠為強化免疫療法、細胞療法及基因療法領域的產品線,以投資、併購或授權方式取得研發技術及產品,其中標的不乏新創或小規模的公司,如 Genentech 簽下近 60 億美元的授權合約取得德國 Affimed 公司的自然殺手細胞(NK)免疫療法技術、禮來(Eli Lilly, LLY-US)以 80 億美元併購 2013 年才創立的抗癌藥公司 Loxo Oncology。

結論

全球細胞療法仍在發展階段,國內醫藥法規的鬆綁對我國醫療產業來說不可不謂為一大機會。筆者認為發展細胞療法的關鍵除了研發技術、具臨床經驗的醫療人員及醫療機構,還應構建完整的供應鏈及合作體系、足夠的細胞製備產能,並加強國際合作,始能提升我國在該領域的競爭力。

另外,我們必須了解細胞療法並非所有疾病的最佳解決方案,但可提供患者更多治療選擇,甚至解決未被滿足的醫療需求(Unmet Medical Need),譬如免疫細胞療法被認為可以突破癌症治療所面臨的瓶頸,而就像一般治療方法,仍存在醫療風險,未來積極發展下應不只有商業考量,尚須以患者權益為最終依歸。

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